축방향으로 혈관화된 뼈 대체물을 이용한 하악 재건

배경:

하악 재건은 종양 절제, 감염 또는 외상으로 인해 하악 아치 연속성의 심각한 결함 및 치아 희생에 따라 필요합니다. 기본적인 재건은 치과용 임플란트와 임플란트 지지 보철물에 의한 손실된 치아의 수복과 함께 비혈관화 뼈 이식의 사용을 포함합니다. 더 작은 뼈 결함(

조직 공학 및 재생 의학은 세포 성장 및 증식을 촉진하는 생체 재료의 존재에 의존합니다. 이 생체 재료(스캐폴드)를 새로운 조직으로 채우려면 신체가 이 생체 재료와 효과적으로 상호 작용해야 합니다. 이것은 구조와 기능의 회복을 위한 적절한 혈액 공급의 발달로 이어지는 초기의 신뢰할 수 있는 혈관신생 반응의 확립을 필요로 합니다. (Hodde 2002) 재생에 필요한 세 가지 주요 구성 요소는 세포, 스캐폴드 및 유도 분자입니다. 체외에서 조직을 성장시킬 때(조직 공학) 세 가지 구성 요소가 모두 존재해야 하지만, 재생 의학을 언급할 때 자체 조직 재생 능력을 최적화하기 위해 이들 중 어떤 것이든 신체에 제공될 수 있습니다. 생체 재료에 세포 또는 성장 인자를 추가하면 조직 재생을 강화할 수 있지만(Pellegrini et al. 2009), 이러한 생체 재료의 혈관 형성 및 통합은 여전히 ​​중요한 크기 결함 재생의 성공 여부를 결정하는 문제로 간주됩니다. (Novosel et al. 2011) 두개골-악안면 재건 분야에서 재생 의학의 원리를 적용하는 것은 이제 일상적인 관행이 되었습니다. 생체 활성 뼈 필러의 단순한 추가에서 뼈 교체 및 재건을 위한 훨씬 더 정교한 기술에 이르기까지 광범위한 적용 범위가 있습니다. 적응증에는 경미한 발달 결함, 외상, 감염, 양성 낭종 또는 종양 후 재건이 포함되었지만 악성 종양 절제 후에는 거의 발생하지 않았습니다. (Clokie and Sandor 2008; Schuckert et al. 2009; Trautvetter et al. 2011) Warnke et al(Warnke et al. 2004)은 이전 증례보고에서 사용된 것과는 완전히 다른 기법을 사용하여 재생의 유일한 사례를 보고하였다. 암 절제 후. 주요 기술적 차이점은 재생 조직의 혈관 형성과 관련이 있습니다. 하악 재생에 대해 보고된 모든 사례가 기존의 외인성 혈관화 전략을 사용했는데, 여기서 구조물은 이식 수용 부위에서 기생 혈액 공급을 획득하도록 남겨두었지만 Warnke 등(Warnke et al. 2004)은 다음을 통해 축성 혈관화 전략을 사용했습니다. Latissimus dorsi (LD) 근육의 prelamination 절차에 이어 재생된 하악골의 자유 조직 이동. 이 기술은 뼈 기증자 부위의 이환율을 피했지만, LD 근육을 수확해야 할 필요성은 이 사전 라미네이션 기술의 주요 단점을 나타냅니다. 이 단일 사례 보고서는 재생 요법이 더 크고 재발하는 결함에 적용되는 경우 효율적으로 혈관화된 구조물의 필요성을 강조했습니다.

스캐폴드의 축 혈관화는 정의되고 전용 혈관 축을 통해 구조물에 혈액 공급을 제공하는 것을 목표로 합니다. 이러한 맥락에서 구조물의 혈액 공급은 이식 부위에서 무작위로 획득되는 것이 아니므로 방사선 조사 또는 섬유화 수술 부위와 같이 혈관 형성 가능성이 낮은 부위에 이식이 가능할 수 있습니다(Kneser et al. 2006). 축 혈관 형성을 위한 두 가지 주요 기술은 사전 적층 및 사전 제작입니다.

조직 구조의 사전 제작은 동정맥 누공 또는 루프(AVL) 또는 혈관 페디클을 구조 아래 또는 내부에 이식하여 간단하게 수행됩니다. 이로 인해 루프 또는 페디클에서 혈관이 자발적으로 돋아나고 전체 조직 구성물의 후속 혈관 재생이 발생합니다(Erol 및 Spira 1979; Guo 및 Pribaz 2009). Prelamination은 1994년 Pribaz와 Fine(Pribaz and Fine 1994)에 의해 도입된 또 다른 기술로, 혈관 영역(피판)에 구조물을 이식하여 맞춤형 혈관 단위를 생성합니다. 두 기술의 최종 결과는 정의된 혈관 축에 영양을 공급하는 축 혈관화 단위입니다.

이 맥락에서 언급해야 할 두 가지 더 중요한 용어는 ''내인성'' 및 ''외인성'' 혈관화 모드입니다. 구조의 외인성 혈관화는 주변부에서 중심을 향해 혈액 공급을 획득하는 것을 의미하는 반면, 내인성 혈관화 모드는 구조의 코어 영역이 먼저 혈관화됨을 나타냅니다(Lokmic and Mitchell 2008). 따라서 사전 제작은 본질적인 축 혈관 형성 전략으로 간주됩니다. 그러나 프리라미네이션 구조는 본질적으로 혈관화된 영역 내에서 외부적으로 혈관화됩니다(Eweida et al. 2012).

도전적이거나 방사선 조사된 뼈 결함의 재건에는 축 방향으로 혈관화된 조직 벌크가 필요하므로 사전 적층 전략을 적용하면 전체 혈관 영역(대부분 근육 피판)이 수혜 부위로 옮겨져야 하는 현저한 공여 부위 이환율로 항상 끝날 것입니다(Mesimaki 외 2009, Warnke 외 2004). 그러나 사전 제작 기술은 조직 구조물에 적용될 때 척추경과 함께 이 구조물의 전달만 수반하므로 기증 부위 이환율을 최소화합니다. 또한 사전 제작 기술은 수혜자 사이트에서 기본 재구성 기술로 적용되어 공여자 사이트 이환율을 완전히 없앨 수 있습니다(Eweida et al. 2014; Horch et al. 2014).

조직 구조에서 축성 혈관 형성을 유도하기 위해 가장 광범위하게 조사된 기술 중 하나는 동맥-정맥 루프 또는 누공(Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012)이며 혈관 밀도 및 조직 측면에서 혈관 다발보다 우수합니다. 재생 가능성이 명확하게 입증되었습니다(Tanaka et al. 2003).

전임상 데이터:

AV 루프를 사용한 축상 혈관 형성에 대한 최초의 문서화된 아이디어는 쥐 모델에서 1979년 Erol과 Spira(Erol과 Spira 1979)에 의해 설명되었습니다. Morrison 등은 모델을 추가로 개발하고 루프를 격리 챔버에 삽입했습니다(Hofer et al. 2003). 그들은 중합체 및 겔 매트릭스에서 혈관 형성의 유도를 성공적으로 입증했습니다(Cassell et al. 2001). 2006년 이후 Horch 등(Kneser 등 2006)의 작업에 의해 격리 챔버의 설계 및 특성화와 AV 루프의 삽입이 더욱 발전되었으며, 이 연구 그룹은 혈관이식 가능한 뼈의 엔지니어링을 처음으로 성공적으로 시연했습니다. . 다른 뼈 대체물에서 축 혈관신생을 성공적으로 평가한 후, 이 개념은 쥐 모델에서 대형 동물 모델(양)로 번역되었습니다(Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). 그 모델에 기초하여, 가공된 소 해면골 대체물 및 ß-TCP/HA(삼인산삼칼슘/수산화인회석) 스캐폴드로 만들어진 구조물에서 축성 혈관신생이 유도되었습니다. 양 AV 루프는 쥐와 유사한 혈관 형성 패턴을 보였지만 더 긴 기간(각각 8-12주 대 4주) 후에 최적의 혈관 형성 밀도에 도달했습니다(Boos et al. 2011). 축혈관이 있는 양 격리실에서 새로운 뼈 형성 유도는 임상적으로 적용 가능한 ß-TCP/HA 뼈 대체물을 기반으로 하는 골형성 성장 인자 BMP와 함께 MSC(중간엽 줄기 세포) 이식을 통해 입증되었습니다(Boos et al. 2013). .

2011년 연구자들은 염소의 하악 재건을 위해 처음으로 AV 루프 모델을 도입했습니다(Eweida 외 2012; Eweida 외 2011). 조사자들은 BMP(Bone morphogenic protein)로 충전된 ßTCP/HA 스캐폴드의 축 혈관 형성을 통해 중요한 크기의 변연 하악 결함의 성공적인 재생을 입증할 수 있었습니다. 이 기술은 이전에 자세히 논의되었습니다(Eweida 외. 2014; Eweida 외. 2012; Eweida 외. 2011). 간단히 말해서, 염소 하악골의 각도에서 임계 크기(3 x 2cm) 변연 결손이 생성되었습니다. ßTCP/HA로 만든 동등한 크기의 스캐폴드는 수술 현미경 하에서 국소적으로 이용 가능한 혈관의 직접 문합에 의해 생성된 AV 루프를 수용하기 위해 홈이 파여 있습니다. 그런 다음 스캐폴드를 티타늄 플레이트에 장착하고 하악골에 고정했습니다. AV Loop와 non-AV loop 구조물 사이의 비교 연구를 통해 축 방향으로 혈관이 형성된 구조물은 훨씬 더 많은 중심 혈관 형성과 현저하게 향상된 중심 뼈 형성을 보여주었습니다. 생체 역학적 특성도 눈에 띄게 향상되었습니다. 전임상 수준에서 모델의 안전성과 효능은 6개월의 추적 기간 동안 성공적으로 입증되었습니다(Eweida et al. 2014).

현재까지의 임상 데이터:

두 개의 이전 연구만이 축 방향 혈관화 뼈 대체물(비무작위 혈관화)을 사용한 두개안면골 재생의 사례 보고를 나타냈습니다. 첫 번째 연구는 2004년에 Warnke et al(Warnke et al. 2004)에 의해 발표되었고 2006년에 추가로 평가되었습니다(Warnke et al. 2006). 저자는 큰 하악 결손을 재구성하기 위해 소 미네랄 블록(BioOss)의 LD 근육에 사전 적층 기술을 사용했습니다. 결손은 하악 부분절제술과 방사선 조사 후 8년 후에 재건되었습니다. 구조는 BMP와 장골능에서 자가 골수 흡인액으로 충전되었습니다. 하악 재생을 위한 이 예비 적층 전략이 몇 가지 유망한 초기 결과를 보여주었지만, 장기적인 결과는 합병증에서 자유롭지 않았습니다.

두 번째 보고서는 2009년 Mesimaki 등(Mesimaki et al. 2009)에 의해 출판되었으며, 이들은 복직근에서 ß-TCP(베타 삼인산칼슘)로 만든 뼈 대체물을 혈관화하기 위한 유사한 사전 적층 기술을 보고했습니다. 큰 각막낭종으로 인한 상악반절제술 후 복합 상악 결손을 재건하기 위해 혈관화된 구조물을 사용하였다. 문헌에 대한 광범위한 검토(2019년 6월까지)에 따르면 AV 루프를 사용한 사전 제작은 두개안면 영역 내에서 뼈 재생에 사용된 적이 없습니다.

그러나 뼈대체물의 축혈관형성의 도입된 기술은 인간에서 성공적으로 증명되었다. 요골과 경골에 뼈 결함이 있는 두 명의 환자에서 AV 루프 모델을 사용하여 성공적인 뼈 재생 및 제자리 축 혈관 형성을 입증한 Horch et al에 의해 사례 보고서가 발표되었습니다(Horch et al. 2014). Horch 등은 안전하고 성공적인 기술, 고무적인 결과 및 72개월의 합병증 없는 추적 기간을 입증했습니다.

목표:

하악 결손 재건을 위한 동정맥루프(AVL)를 이용한 뼈 대체물의 축혈관 형성 기술의 적용 및 평가

환자 및 방법:

10명의 환자가 이 전향적 연구에 포함될 것입니다.

동의:

환자는 아랍어로 된 문서화된 서면 동의서를 통해 완전히 방향을 잡을 것입니다. 정보에 입각한 서면 동의서에는 다음 사항이 포함됩니다.

• 절차는 연구와 관련이 있습니다(이 기술을 두개안면 영역에 적용).
• 이 연구의 목적.
• 하악 재건을 위한 대체 방법.
• 절차의 기술적 세부 사항.
• 기술의 장점과 단점.
• 절차의 위험.
• 가능한 수술 전후 부작용.
• 가능한 부작용에 대한 관리 계획.
• 참여는 자발적이며, 참여 거부는 환자가 받을 수 있는 혜택의 손실이나 불이익을 수반하지 않으며, 환자는 벌칙이나 혜택의 손실 없이 언제든지 참여를 중단할 수 있으며, 피험자가 받을 수 있는 혜택의 손실은 없습니다.
• 절차 및 환자의 권리에 대한 질문에 대한 답변을 위해 누구에게 연락해야 하는지, 연구와 관련하여 환자가 부상을 입을 경우 누구에게 연락해야 하는지에 대한 설명.

수술 전 평가:

환자는 철저한 병력 청취와 종합 건강 검진을 받게 됩니다.

조사에는 다음이 포함됩니다.

• 일상적인 검사실 정밀 검사(응고 프로필, 공복 혈당, 혈청 크레아티닌, 혈액 요소, 전체 혈구 수)
• 하악의 파노라마 x-ray 보기
• 머리와 목 부위의 전산화 단층 혈관 조영술(CTA).
• 수술 전 방향, 플레이트 및 메쉬 사전 굽힘을 용이하게 하기 위한 하악 및 결손의 3차원 프린팅

수술 절차:

절차는 앙와위 자세에서 전신 마취하에 수행됩니다. 턱밑 피부절개를 통해 하악골이 노출됩니다. 결함은 뼈 소파술을 통해 재생됩니다. 미리 형성된 재건 판은 하악골에 고정되고 결함을 횡단합니다. 미리 형성된 U자형 티타늄 메쉬가 하악골에 장착되고 나사로 고정됩니다. 동측 안면 동맥 및 정맥(또는 안면 혈관 축이 없는 경우 다른 사용 가능한 혈관 축)은 전완에서 수확된 AV 루프를 생성하기 위해 반전된 정맥 이식편을 통해 수술 현미경을 사용하여 문합됩니다. AV 루프는 결함 내에 배치됩니다. 티타늄 메쉬는 다음 혼합물로 채워집니다.

1. 실리케이티드 하이드록실아파타이트 과립(NanoBone® 바이알 1.2ml, ARTOSS, Rostock, Germany).
2. 장골능에서 자가 골수 흡인.
3. 뼈 형태 형성 단백질 2(BMP 2-InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Switzerland) 턱밑 상처가 층으로 닫혔습니다.

후속 조치 및 평가:

활력 징후, AV 루프의 개방성(손 도플러를 통해) 및 가능한 수술 전후 합병증에 대해 환자를 면밀히 모니터링합니다. 환자는 수술 후 3일째 퇴원합니다. 환자는 상처 치유, AVL 개통 및 가능한 수술 후 합병증에 대해 매주 정기적으로 추적 관찰됩니다. 연속 X-레이(파노라마 보기)를 매달 실시하여 새로운 뼈 형성을 모니터링합니다. CTA는 6개월 후에 수행됩니다.

임상 및 방사선학적 소견에 따르면 결함이 완전히 치유된 후(수술 후 6-9개월) 추가 치과 재활이 계획될 것입니다. 탈회 후 표준 H&E 염색을 사용하여 치과 재활(임플란트용 골 드릴링)에서 뼈 생검을 통해 뼈의 질과 혈관 형성을 연구합니다.

파노라마 X-레이, CTA 및 조직학적 분석의 정성 및 정량 데이터는 다음에 대해 평가됩니다.

1. 뼈 재생 및 밀도.
2. 뼈 대체물의 혈관화. 결과는 표로 작성되고 문헌과 비교됩니다.

위험도 분석:

전임상 및 임상 수준에서 ''AV 루프 혈관화 기술''의 안전성과 유효성을 성공적으로 입증한 후, 우리는 하악 재생 기술을 적용할 때라고 생각합니다. 그러나이 새로운 응용 프로그램에는 문제가 없습니다. 주요 관심사는 AV 누공으로 인한 혈역학적 변화입니다. 유사한 모델이 문헌에 보고된 적은 없지만 원위부 동정맥루 사용에 대한 보고는 누공의 크기가 1cm 미만이고 심박출량의 20% 미만을 수용합니다(Blaisdell et al. 1966; Eweida et al. 2013; Horch et al. 2014; Tukiainen et al. 2006). AV 누공 원위부의 골 밀도 및 광물화와 관련하여, 문헌에서 골 성장 증가(Vanderhoef et al. 1963)에서 광물화 감소 및 골감소증 증가(Muxi et al. 2009)에 이르기까지 모순된 결과가 나타났습니다. 이러한 연구는 혈역학 및 누관 원위부의 뼈 성장에 미치는 영향에 초점을 맞췄습니다. 그러나 골내 누공의 장기적인 결과는 문헌에서 충분히 연구되지 않았습니다.

초기 높은 흐름으로 인해 초기 욱신거림 또는 웅웅거리는 소리가 예상됩니다. 그러나 전임상 수준의 장기 연구에서는 혈관층이 시간이 지남에 따라 성숙하여 직접적인 동정맥 분출을 덤핑하는 것으로 나타났습니다(Polykandriotis et al. 2007; Polykandriotis et al. 2009).