Mandibulaire reconstructie met axiaal gevasculariseerde botvervangers

Achtergrond:

Mandibulaire reconstructie is noodzakelijk na tumorresecties, infecties of trauma resulterend in ernstige defecten van de continuïteit van de mandibulaire boog en het opofferen van tanden. Basisreconstructie omvat het gebruik van niet-gevasculariseerde bottransplantaten in combinatie met herstel van verloren tanden door middel van tandheelkundige implantaten en implantaatgedragen prothesen. Kleinere botdefecten (

Weefselmanipulatie en regeneratieve geneeskunde zijn afhankelijk van de aanwezigheid van een biomateriaal dat celgroei en proliferatie bevordert. Om dit biomateriaal (scaffold) te bevolken met nieuw weefsel, moet het lichaam effectief interageren met dit biomateriaal. Dit vereist het tot stand brengen van een vroege en betrouwbare angiogene respons die leidt tot de ontwikkeling van een adequate bloedtoevoer voor het herstel van structuur en functie. (Hodde 2002) De drie belangrijkste componenten die nodig zijn voor regeneratie zijn de cellen, scaffolds en inductiemoleculen. Bij het kweken van weefsels in vitro (Tissue Engineering) zouden alle drie de componenten aanwezig moeten zijn, maar wanneer we het hebben over regeneratieve geneeskunde, kan elk van deze componenten aan het lichaam worden toegediend in een poging het vermogen om zijn eigen weefsels te regenereren te optimaliseren. Het toevoegen van cellen of groeifactoren aan de biomaterialen kan de weefselregeneratie versterken (Pellegrini et al. 2009), maar de vascularisatie, en dus de integratie, van deze biomaterialen wordt nog steeds beschouwd als de bepalende factor voor het succes van elke regeneratie van kritieke groottedefecten. (Novosel et al. 2011) Het toepassen van principes van regeneratieve geneeskunde op het gebied van cranio-maxillofaciale reconstructie is inmiddels een dagelijkse praktijk geworden. Het brede spectrum aan toepassingen varieert van eenvoudige toevoeging van bioactieve botvullers tot veel geavanceerdere technieken voor botvervanging en -reconstructie. De indicaties omvatten reconstructie na kleine ontwikkelingsstoornissen, trauma, infecties, goedaardige cysten of tumoren, maar zelden na excisie van een kwaadaardige tumor. (Clokie en Sandor 2008; Schuckert et al. 2009; Trautvetter et al. 2011) Warnke et al (Warnke et al. 2004), die een geheel andere techniek gebruikten dan die in de vorige casusrapporten, rapporteerden het enige geval van regeneratie na kankerablatie. Het belangrijkste technische verschil had te maken met de vascularisatie van het geregenereerde weefsel. Terwijl alle gerapporteerde gevallen van mandibulaire regeneratie de conventionele extrinsieke vascularisatiestrategie gebruikten, waarbij de constructen werden achtergelaten om een ​​parasitaire bloedtoevoer te verkrijgen vanaf de ontvangende plaats van implantatie, gebruikten Warnke et al (Warnke et al. 2004) een axiale vascularisatiestrategie door middel van een prelaminatieprocedure in de Latissimus dorsi (LD)-spier gevolgd door overdracht van vrij weefsel van de geregenereerde onderkaak. Hoewel deze techniek morbiditeit op de donorplaats van het bot vermeed, vormde de noodzaak om de LD-spier te oogsten een belangrijk nadeel van deze prelaminatietechniek. Dit enkele casusrapport benadrukte de noodzaak van een efficiënt gevasculariseerd construct als de regeneratieve therapie moet worden toegepast voor grotere en terugkerende defecten.

Axiale vascularisatie van scaffolds heeft tot doel het construct van bloedtoevoer te voorzien via een gedefinieerde en speciale vasculaire as. In deze context wordt de bloedtoevoer van het construct niet willekeurig verkregen van de implantatieplaats, en dus zou implantatie in een gebied met een laag vascularisatiepotentieel mogelijk zijn, zoals in bestraalde of gefibroseerde operatieplaatsen (Kneser et al. 2006). De twee belangrijkste technieken voor axiale vascularisatie zijn prelaminatie en prefabricage.

Prefabricage van een weefselconstructie wordt eenvoudigweg gedaan door een arterioveneuze fistel of lus (AVL) of een vasculaire steel onder of in de constructie te implanteren. Dit resulteert in het spontaan ontspruiten van vaten uit de lus of pedikel en daaropvolgende revascularisatie van het hele weefselconstruct (Erol en Spira 1979; Guo en Pribaz 2009). Prelaminatie is een andere techniek geïntroduceerd door Pribaz en Fine (Pribaz en Fine 1994) in 1994, waarbij de implantatie van een constructie in een gevasculariseerd territorium (flap) wordt uitgevoerd om een ​​op maat gemaakte gevasculariseerde eenheid te creëren. Het eindresultaat van beide technieken is een axiaal gevasculariseerde eenheid die voor zijn voeding afhankelijk is van een gedefinieerde vasculaire as.

Twee andere belangrijke termen om in deze context te noemen zijn ''intrinsieke'' en ''extrinsieke'' vascularisatiemodi. De extrinsieke vascularisatie van een construct geeft aan dat de bloedtoevoer van de periferie naar het centrum wordt verkregen, terwijl de intrinsieke vascularisatiemodus aangeeft dat het kerngebied van het construct eerst wordt gevasculariseerd (Lokmic en Mitchell 2008). Dienovereenkomstig wordt prefabricage beschouwd als een intrinsieke axiale vascularisatiestrategie. Het construct in prelaminatie is echter extrinsiek gevasculariseerd binnen een intrinsiek gevasculariseerd territorium (Eweida et al. 2012).

Aangezien de reconstructie van uitdagende of bestraalde botdefecten een axiaal gevasculariseerd weefselvolume vereist, zal het toepassen van de prelaminatiestrategie altijd eindigen in een opmerkelijke morbiditeit op de donorplaats waarbij het hele gevasculariseerde gebied (meestal een spierflap) moet worden overgebracht naar de ontvangende plaats (Mesimaki et al. 2009; Warnke et al. 2004). De prefabricatietechniek houdt echter, wanneer toegepast op een weefselconstructie, alleen de overdracht van deze constructie met zijn pedikel in, waardoor de morbiditeit op de donorplaats tot een minimum wordt beperkt. Bovendien zou de prefabricatietechniek kunnen worden toegepast op de plaats van ontvangst als een primaire reconstructietechniek, waardoor de morbiditeit op de donorplaats volledig zou verdwijnen (Eweida et al. 2014; Horch et al. 2014).

Een van de meest uitgebreid onderzochte technieken om axiale vascularisatie in de weefselconstructies te induceren, is de arterioveneuze lus of fistel (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) en zijn superioriteit ten opzichte van de vaatbundel in termen van vasculaire dichtheid en weefsel. regeneratiepotentieel werd duidelijk aangetoond (Tanaka et al. 2003).

Preklinische gegevens:

Het eerste gedocumenteerde idee voor axiale vascularisatie met behulp van de AV-lus werd beschreven door Erol en Spira (Erol en Spira 1979) in 1979 in een rattenmodel. Morrison et al ontwikkelden het model verder en brachten de lus in isolatiekamers (Hofer et al. 2003). Ze hebben met succes de inductie van vascularisatie aangetoond in polymeer- en gelmatrices (Cassell et al. 2001). Sinds 2006 zijn het ontwerp en de karakterisering van de isolatiekamers en de inzet van de AV-lus verder ontwikkeld door het werk van Horch et al (Kneser et al. 2006), waar de engineering van gevasculariseerd transplanteerbaar bot voor het eerst met succes werd gedemonstreerd door deze onderzoeksgroep . Na succesvolle evaluatie van axiale vascularisatie in verschillende botvervangers, werd het concept vertaald van het rattenmodel naar een groot diermodel (schapen) (Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). Op basis van dat model werd axiale vascularisatie geïnduceerd in constructies gemaakt van bewerkte spongieuze botvervangers van runderen en ß-TCP/HA (Tricalcium-fosfaat/hydroxyapatiet) scaffolds. De AV-lus van het schaap vertoonde soortgelijke vascularisatiepatronen als die van de rat, maar de optimale vascularisatiedichtheid werd bereikt na een langere duur (respectievelijk 8-12 weken versus 4 weken) (Boos et al. 2011). Inductie van nieuwe botvorming in de axiaal gevasculariseerde schapenisolatiekamer werd vervolgens aangetoond door implantatie van MSC (mesenchymale stamcellen) in combinatie met osteogene groeifactor BMP op basis van een klinisch toepasbare ß-TCP/HA-botvervanger (Boos et al. 2013) .

In 2011 introduceerden de onderzoekers voor het eerst het AV Loop-model voor mandibulaire reconstructie bij geiten (Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). De onderzoekers konden succesvolle regeneratie van marginale mandibulaire defecten van kritische grootte aantonen door middel van axiale vascularisatie van ßTCP/HA-scaffolds geladen met BMP (Bone morphogenic protein). De techniek is eerder in detail besproken (Eweida et al. 2014; Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). In het kort werd een marginaal defect van kritische grootte (3 x 2 cm) gecreëerd in de hoek van de onderkaak van de geit. Een steiger van vergelijkbare grootte gemaakt van ßTCP/HA werd gegroefd om plaats te bieden aan de AV-lus die werd gecreëerd door directe anastomose van lokaal beschikbare vaten onder de operatiemicroscoop. De steiger werd vervolgens op een titanium plaat gemonteerd en aan de onderkaak bevestigd. Door onze vergelijkende studies tussen de AV-lus en de niet-AV-lusconstructies, vertoonden de axiaal gevasculariseerde constructies significant meer centrale vascularisatie en duidelijk verbeterde centrale botvorming. De biomechanische eigenschappen waren ook opmerkelijk verbeterd. De veiligheid en werkzaamheid van het model op preklinisch niveau werd met succes aangetoond gedurende een follow-upperiode van 6 maanden (Eweida et al. 2014).

Klinische gegevens tot nu toe:

Slechts twee eerdere onderzoeken vertegenwoordigden casusrapporten van craniofaciale botregeneratie met behulp van axiaal gevasculariseerde botvervangers (niet-gerandomiseerde vascularisatie). De eerste studie werd in 2004 gepubliceerd door Warnke et al (Warnke et al. 2004) en in 2006 verder geëvalueerd (Warnke et al. 2006). De auteurs gebruikten een prelaminatietechniek in de LD-spier van rundermineraalblokken (BioOss) om een ​​groot mandibulair defect te reconstrueren. Het defect werd 8 jaar na subtotale mandibulectomie en bestraling gereconstrueerd. Het construct was belast met BMP en autogeen beenmergaspiraat uit de crista iliaca. Hoewel deze prelaminatiestrategie voor mandibulaire regeneratie enkele veelbelovende eerste resultaten heeft opgeleverd, waren de langetermijnresultaten niet vrij van complicaties.

Het tweede rapport werd in 2009 gepubliceerd door Mesimaki et al (Mesimaki et al. 2009) die een vergelijkbare prelaminatietechniek rapporteerden voor het vasculariseren van een botvervanger gemaakt van ß-TCP (bèta Tricalciumfosfaat) in de rectus abdominis-spier. Het gevasculariseerde construct werd gebruikt om een ​​complex maxillair defect te reconstrueren na hemi-maxillectomie vanwege een grote keratocyst. Een uitgebreide literatuurstudie (tot 06.2019) heeft aangetoond dat de prefabricage met behulp van de AV-lus nooit is gebruikt voor botregeneratie in het craniofaciale gebied.

De geïntroduceerde techniek van axiale vascularisatie van botvervangers werd echter met succes bij de mens aangetoond. Er werd een casusrapport gepresenteerd door Horch et al die succesvolle botregeneratie en in situ axiale vascularisatie hebben aangetoond met behulp van het AV-lusmodel bij twee patiënten met botdefecten in de radius en de tibia (Horch et al. 2014). Horch et al. hebben een veilige en succesvolle techniek aangetoond, bemoedigende resultaten en een complicatievrije follow-upperiode van 72 maanden.

Doel:

Toepassen en beoordelen van de techniek van axiale vascularisatie van een botvervanger met behulp van de arterioveneuze lus (AVL) om een ​​mandibulair defect te reconstrueren

Patienten en methodes:

Tien patiënten zullen worden opgenomen in deze prospectieve studie.

Geïnformeerde toestemming:

De patiënten zullen volledig worden georiënteerd door middel van een gedocumenteerde schriftelijke geïnformeerde toestemming in de Arabische taal. De geïnformeerde schriftelijke toestemming omvat de volgende punten:

• De procedure is gerelateerd aan onderzoek (Toepassing van deze techniek in de craniofaciale regio)
• Het doel van dit onderzoek.
• Alternatieve methoden voor mandibulaire reconstructie.
• De technische details van de procedure.
• De voor- en nadelen van de techniek.
• De risico's van de procedure.
• De mogelijke peri- en postoperatieve bijwerkingen.
• Het beheersplan voor de mogelijke bijwerkingen.
• Een verklaring dat deelname vrijwillig is, dat weigering om deel te nemen geen straf of verlies van voordelen met zich meebrengt waarop de patiënt anderszins recht heeft, en dat de patiënt deelname op elk moment kan stopzetten zonder boete of verlies van voordelen waarop de proefpersoon anderszins recht heeft
• Uitleg met wie u contact kunt opnemen voor antwoorden op vragen over de procedure en de rechten van de patiënt, en met wie u contact kunt opnemen in geval van onderzoeksgerelateerd letsel bij de patiënt.

Preoperatieve beoordeling:

De patiënt zal worden onderworpen aan een grondige anamnese en volledige medische onderzoeken.

Onderzoeken omvatten:

• Routinematig laboratoriumonderzoek (stollingsprofiel, nuchtere bloedsuikerspiegel, serumcreatinine, bloedureum, volledig bloedbeeld)
• Panoramisch röntgenbeeld van de onderkaak
• Computertomografische angiografie (CTA) van het hoofd-halsgebied.
• Driedimensionaal printen van de onderkaak en het defect om preoperatieve oriëntatie, pre-buiging van de plaat en het gaas te vergemakkelijken

Chirurgische procedures:

De procedure wordt uitgevoerd onder algemene anesthesie in rugligging. Door middel van een submandibulaire huidincisie wordt de onderkaak blootgelegd. Door middel van botcurettage wordt het defect opgefrist. De voorgevormde reconstructieplaat wordt op de onderkaak bevestigd en doorkruist het defect. Een voorgevormd U-vormig titaniumgaas wordt op de onderkaak gemonteerd en met schroeven vastgezet. De ipsilaterale gezichtsslagader en -ader (of andere beschikbare vasculaire assen in geval van afwezigheid van de gezichtsvasculaire as) zullen worden geanastomoseerd met behulp van de operatiemicroscoop via een omgekeerd adertransplantaat om een ​​AV-lus te creëren die uit de onderarm wordt geoogst. De AV-lus wordt binnen het defect gelegd. Het titaniumgaas wordt gevuld met een mengsel van:

1. Gesiliceerde hydroxylapatietkorrels (NanoBone® flacon 1,2 ml, ARTOSS, Rostock, Duitsland).
2. Autogeen beenmergaspiraat uit de crista iliaca.
3. Bone morphogenic protein 2 (BMP 2-InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Zwitserland) De submandibulaire wond sloot in lagen.

Opvolging en evaluatie:

Nauwlettende monitoring van de patiënt op de vitale functies, doorgankelijkheid van de AV-lus (via handdoppler) en mogelijke perioperatieve complicaties. De patiënt wordt op de 3e dag postoperatief ontslagen. De patiënt wordt regelmatig wekelijks gecontroleerd op wondgenezing, doorgankelijkheid van het AVL en mogelijke postoperatieve complicaties. Seriële röntgenfoto's (panoramisch beeld) zullen maandelijks worden gemaakt om de nieuwe botvorming te controleren. CTA wordt na 6 maanden uitgevoerd.

Volgens de klinische en radiologische bevindingen zal verdere tandheelkundige revalidatie worden gepland na volledige genezing van het defect (6-9 maanden postoperatief). Botbiopten van tandheelkundige revalidatie (botboren voor implantaten) zullen worden onderzocht op botkwaliteit en vascularisatie met behulp van de standaard H&E-kleuring na ontkalking.

Kwalitatieve en kwantitatieve gegevens van panoramische röntgenfoto's, CTA en histologische analyse zullen worden geëvalueerd voor:

1. Botregeneratie en dichtheid.
2. Vascularisatie van botvervangers. De resultaten zullen worden getabelleerd en vergeleken met de literatuur.

Risico analyse:

Na succesvolle demonstratie van de veiligheid en werkzaamheid van de ''AV-loop vascularisatietechniek'' op preklinisch en klinisch niveau, geloven wij dat het tijd is om de techniek voor mandibulaire regeneratie toe te passen. Deze nieuwe toepassing zal echter niet zonder uitdagingen zijn. Een groot probleem zijn de hemodynamische veranderingen als gevolg van de AV-fistel. Hoewel een soortgelijk model nooit in de literatuur is vermeld, leveren rapporten over het gebruik van een distale arterioveneuze fistel het bewijs dat een gecontroleerde fistel die in een perifere slagader is geplaatst, goed wordt verdragen, op voorwaarde dat de fistel kleiner is dan 1 cm en de fistel accepteert minder dan 20 procent van het hartminuutvolume (Blaisdell et al. 1966; Eweida et al. 2013; Horch et al. 2014; Tukiainen et al. 2006). Met betrekking tot botdichtheid en mineralisatie distaal van een AV-fistel worden in de literatuur tegenstrijdige resultaten getoond, gaande van een toename van botgroei (Vanderhoef et al. 1963) tot verminderde mineralisatie en verhoogde osteopenie (Muxi et al. 2009). Deze onderzoeken waren gericht op de hemodynamica en de invloed ervan op de botgroei distaal van de fistel. De langetermijngevolgen van een intraossale fistel zijn echter onvoldoende bestudeerd in de literatuur.

Een vroeg kloppend gevoel of gezoem zou worden verwacht vanwege de initiële hoge stroom. De langetermijnstudies op preklinisch niveau hebben echter aangetoond dat het vaatbed na verloop van tijd rijpt, wat leidt tot het neerstorten van de directe arterioveneuze straal (Polykandriotis et al. 2007; Polykandriotis et al. 2009).