Aldosteron, mineralokortikoidreseptoren og kardiovaskulær sykdom ved fedme

Overvekt er en dominerende risikofaktor for utvikling av hjerte- og karsykdommer (CVD). Folkehelserelevansen til dette forholdet understrekes av det faktum at 40 % (93 millioner) av voksne amerikanere er overvektige.

Aktivering av mineralokortikoidreseptoren (MR) er en viktig mekanisme involvert i patogenesen av fedme-assosiert CVD. MR-aktivering forårsaker vaskulær stivhet, betennelse og fibrose, og MR-antagonister forbedrer kliniske resultater ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon, spesielt ved fedme. Men selv i fravær av hjertesvikt, er flere mekanismer for CVD i fedme mediert av overdreven aktivering av MR. Disse mekanismene inkluderer: autonom aldosteronproduksjon, økt kortisolvirkning, høy aktivitet i det sympatiske nervesystemet, økt leptin, betennelse og oksidativt stress.

Autonom aldosteronproduksjon er en svært utbredt og dårlig anerkjent lidelse som forårsaker CVD uavhengig av blodtrykk (BP). Autonom aldosteronproduksjon manifesterer seg over et bredt alvorlighetsspekter, fra mild/subklinisk (sjelden gjenkjent) til åpenbar (primær aldosteronisme). Etterforskernes arbeid har karakterisert autonom aldosteronproduksjon som en fenotype av ikke-fysiologisk, ikke-undertrykkelig og renin-uavhengig aldosteronproduksjon som er svært utbredt i den generelle befolkningen i U.S.A.

Autonom aldosteronproduksjon og MR-aktivering er spesielt beriket i fedme, spesielt blant obese/overvektige personer med hypertensjon og/eller metabolsk syndrom. Gjeldende behandlingsretningslinjer anbefaler ikke tidlig bruk av MR-antagonister ved fedme eller hypertensjon, og dermed forsinke eller utelate en målrettet terapi som spesifikt kan dempe mekanismen til CVD i denne høyrisikopopulasjonen.

Etterforskerne har validert hjerte-MR-metoder for å måle koronar mikrovaskulær funksjon og myokardfibrose, begge sterke surrogater for CVD som korrelerer med aldosteronproduksjon og som forbedres med MR-antagonistbehandling.

Prospektive studier for å undersøke det tidlige mekanistiske bidraget til aldosteron-MR-aktivering i patogenesen av CVD ved fedme, og om MR-antagonister kan forhindre dette, mangler. Mekanistiske studier, som bruker innovative og robuste intermediære fenotyper av kliniske CVD-utfall på en kostnadseffektiv måte, kan ha en stor folkehelsepåvirkning ved å implisere en målrettet medisinsk terapi (MR-antagonister) for å forhindre CVD i høyrisikofedme (overvektige/fedme individer) med hypertensjon og/eller metabolsk syndrom).

HYPOTESE: MR-antagonister ved høyrisikofedme forbedrer hjerte-MR-avledet myokardperfusjonsreserve og fibrose, uavhengig av BP, og proporsjonalt med alvorlighetsgraden av autonom aldosteronproduksjon.

STUDIEDESIGN: Denne mekanistiske studien vil undersøke om MR-antagonistterapi hos deltakere med høy risiko for overvekt eller fedme kan være en målrettet strategi for å forebygge CVD.

80 deltakere med overvekt/fedme, ubehandlet hypertensjon og/eller minst ett annet trekk ved det metabolske syndromet, vil bli registrert. Deltakerne vil gjennomgå en dypfenotypingsprotokoll for å karakterisere aldosteron- og kortisolfysiologi før randomisering til eplerenon (25-100 mg/d) eller klortalidon (6,25-25 mg/d + KCl 20 mEq/d) i ett år. BP vil opprettholdes innenfor et målområde for å sikre at resultatene er uavhengige av BP-kontroll. Hjerte-MR-avledede utfall vil bli målt ved baseline og etter ett år.

MÅL 1: Å undersøke om eplerenonbehandling hos deltakere med høy risiko overvektige/overvektige, sammenlignet med klortalidon + KCl, kan forbedre koronar mikrovaskulær funksjon uavhengig av BP, målt via stress-hjerte-MR-avledet myokardperfusjonsreserve (en sterk prediktor for hendelser). kardiovaskulære hendelser og død som har vist seg å bli bedre med MR-antagonistbehandling).

MÅL 2: Å undersøke om eplerenonbehandling hos deltakere med høy risiko overvektige/overvektige, sammenlignet med klortalidon + KCl, kan redusere myokardfibrose uavhengig av BP, målt via ekstracellulær volumfraksjon på T1 kartlegging av hjerte-MR (et etablert surrogat for myokardfibrose) og betennelse som også er sterkt assosiert med autonom aldosteronproduksjon og dødelighet).

Undersøkende mål: Å undersøke om alvorlighetsgraden av autonom aldosteronproduksjon er assosiert med hjerte-MR-avledede utfall og forutsier responsen på eplerenonbehandling; og for å undersøke om eplerenonterapi kan forbedre målinger av hjertefettinnhold, arteriell stivhet (via pulsbølgehastighet) og betennelse (via inflammatoriske markører og adipocytokiner), sammenlignet med klortalidon + KCl.

PÅVIRKNING: Fedme/overvektsstatus er beriket med autonom aldosteronproduksjon og MR-aktivering, mekanismer som er kjent for å forårsake CVD. Denne studien vil undersøke målrettede mekanismer for forebygging av MR-mediert CVD ved høyrisikofedme ved bruk av innovativ fysiologisk fenotyping og surrogatavbildningsresultater. Denne studien vil etablere et mekanistisk grunnlag for fremtidige utfallsstudier i fedme med tilfeldige CVD-hendelser.