Aldosteron, mineralokortikoidní receptor a kardiovaskulární onemocnění při obezitě

Obezita je dominantním rizikovým faktorem pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Význam tohoto vztahu pro veřejné zdraví podtrhuje skutečnost, že 40 % (93 milionů) dospělých Američanů je obézních.

Aktivace mineralokortikoidního receptoru (MR) je hlavním mechanismem zapojeným do patogeneze CVD spojených s obezitou. Aktivace MR způsobuje ztuhlost cév, zánět a fibrózu a antagonisté MR zlepšují klinické výsledky u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí, zejména u obezity. I při absenci srdečního selhání je však nadměrná aktivace MR zprostředkována četnými mechanismy KVO u obezity. Mezi tyto mechanismy patří: autonomní produkce aldosteronu, zvýšené působení kortizolu, vysoká aktivita sympatického nervového systému, zvýšený leptin, zánět a oxidační stres.

Autonomní produkce aldosteronu je vysoce převládající a špatně rozpoznávaná porucha, která způsobuje KVO nezávisle na krevním tlaku (BP). Autonomní produkce aldosteronu se projevuje v širokém spektru závažnosti, od mírné/subklinické (zřídka rozpoznatelné) až po zjevnou (primární aldosteronismus). Práce výzkumníků charakterizovala autonomní produkci aldosteronu jako fenotyp nefyziologické, nepotlačitelné a na renin-nezávislé produkci aldosteronu, která je vysoce převládající v obecné populaci U.S.A.

Autonomní produkce aldosteronu a aktivace MR jsou zvláště obohaceny u obezity, zejména u obézních/obézních jedinců s hypertenzí a/nebo metabolickým syndromem. Současné léčebné směrnice nedoporučují časné použití antagonistů MR u obezity nebo hypertenze, čímž se oddaluje nebo vynechává cílená terapie, která může specificky zmírnit mechanismus KVO u této vysoce rizikové populace.

Vyšetřovatelé potvrdili metody srdeční MRI pro měření koronární mikrovaskulární funkce a myokardiální fibrózy, což jsou silné náhrady za CVD, které korelují s produkcí aldosteronu, a které se zlepšují při léčbě antagonisty MR.

Chybí prospektivní studie, které by zkoumaly časný mechanistický příspěvek aktivace aldosteronu-MR v patogenezi CVD u obezity a zda tomu mohou antagonisté MR zabránit. Mechanistické studie využívající inovativní a robustní intermediární fenotypy klinických výsledků KVO nákladově efektivním způsobem by mohly mít velký dopad na veřejné zdraví tím, že by implikovaly cílenou lékařskou terapii (antagonisté MR) k prevenci KVO u vysoce rizikových obezit (jedinci s nadváhou/obézními). s hypertenzí a/nebo metabolickým syndromem).

HYPOTÉZA: Antagonisté MR u vysoce rizikové obezity zlepšují srdeční rezervu perfuze myokardu a fibrózu odvozenou z MRI, nezávisle na TK a úměrně závažnosti autonomní produkce aldosteronu.

NÁVRH STUDIE: Tato mechanická studie bude zkoumat, zda léčba antagonisty MR u vysoce rizikových účastníků s nadváhou nebo obezitou může být cílenou strategií k prevenci KVO.

Zapsáno bude 80 účastníků s nadváhou/obezitou, neléčenou hypertenzí a/nebo alespoň jedním dalším rysem metabolického syndromu. Účastníci podstoupí protokol hluboké fenotypizace k charakterizaci fyziologie aldosteronu a kortizolu před randomizací na eplerenon (25-100 mg/d) nebo chlorthalidon (6,25-25 mg/d + KCl 20 mEq/d) po dobu jednoho roku. TK bude udržován v cílovém rozmezí, aby bylo zajištěno, že výsledky budou nezávislé na kontrole TK. Výsledky odvozené z MRI srdce budou měřeny na začátku a po jednom roce.

CÍL 1: Zkoumat, zda terapie eplerenonem u vysoce rizikových účastníků s obezitou/nadváhou může ve srovnání s chlorthalidonem + KCl zlepšit koronární mikrovaskulární funkci nezávisle na TK, měřeno pomocí rezervy myokardiální perfuze odvozené ze zátěžové MRI (silný prediktor pro incidenty kardiovaskulární příhody a úmrtí, u kterých bylo prokázáno, že se zlepšily při léčbě antagonisty MR).

CÍL 2: Zjistit, zda léčba eplerenonem u vysoce rizikových účastníků s obezitou/nadváhou může ve srovnání s chlorthalidonem + KCl snížit fibrózu myokardu nezávisle na TK, měřeno extracelulární objemovou frakcí na T1 mapování srdeční MRI (zavedená náhrada za fibrózu myokardu a zánět, který je také silně spojen s autonomní produkcí aldosteronu a mortalitou).

Průzkumné cíle: Zkoumat, zda závažnost autonomní produkce aldosteronu souvisí s výsledky odvozenými z MRI srdce a předpovídá odpověď na léčbu eplerenonem; a zjistit, zda terapie eplerenonem může zlepšit měření obsahu srdečního tuku, arteriální ztuhlosti (prostřednictvím rychlosti pulzní vlny) a zánětu (prostřednictvím zánětlivých markerů a adipocytokinů) ve srovnání s chlorthalidonem + KCl.

DOPAD: Stav obezity/nadváha je obohacen o autonomní produkci aldosteronu a aktivaci MR, což jsou mechanismy, o kterých je známo, že způsobují KVO. Tato studie bude zkoumat cílené mechanismy prevence KVO zprostředkované MR u vysoce rizikové obezity pomocí inovativního fyziologického fenotypování a výsledků náhradního zobrazení. Tato studie vytvoří mechanický základ pro budoucí studie výsledků obezity s incidentními CVD příhodami.