Aldosterone, il recettore dei mineralcorticoidi e le malattie cardiovascolari nell'obesità

L'obesità è un fattore di rischio dominante per lo sviluppo di malattie cardiovascolari (CVD). La rilevanza per la salute pubblica di questa relazione è sottolineata dal fatto che il 40% (93 milioni) degli americani adulti è obeso.

L'attivazione del recettore dei mineralcorticoidi (MR) è un importante meccanismo implicato nella patogenesi della CVD associata all'obesità. L'attivazione della MR causa rigidità vascolare, infiammazione e fibrosi e gli antagonisti della MR migliorano gli esiti clinici nell'insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione, specialmente nell'obesità. Tuttavia, anche in assenza di insufficienza cardiaca, molteplici meccanismi di CVD nell'obesità sono mediati da un'eccessiva attivazione del MR. Questi meccanismi includono: produzione autonoma di aldosterone, aumento dell'azione del cortisolo, elevata attività del sistema nervoso simpatico, aumento della leptina, infiammazione e stress ossidativo.

La produzione autonoma di aldosterone è un disturbo altamente diffuso e scarsamente riconosciuto che causa CVD indipendentemente dalla pressione arteriosa (BP). La produzione autonoma di aldosterone si manifesta in un ampio spettro di gravità, che va da lieve/subclinico (raramente riconosciuto) a conclamato (aldosteronismo primario). Il lavoro dei ricercatori ha caratterizzato la produzione autonoma di aldosterone come un fenotipo di produzione di aldosterone non fisiologico, non soppressibile e indipendente dalla renina che è altamente prevalente nella popolazione generale degli Stati Uniti.

La produzione autonoma di aldosterone e l'attivazione della MR sono particolarmente arricchite nell'obesità, in particolare tra gli individui obesi/sovrappeso con ipertensione e/o sindrome metabolica. Le attuali linee guida terapeutiche non raccomandano l'uso precoce di antagonisti della MR nell'obesità o nell'ipertensione, ritardando o omettendo così una terapia mirata che possa mitigare specificamente il meccanismo della CVD in questa popolazione ad alto rischio.

I ricercatori hanno convalidato metodi di risonanza magnetica cardiaca per misurare la funzione microvascolare coronarica e la fibrosi miocardica, entrambi forti surrogati per CVD che correlano con la produzione di aldosterone e che migliorano con la terapia con antagonisti della MR.

Mancano studi prospettici per indagare il contributo meccanicistico precoce dell'attivazione dell'aldosterone-MR nella patogenesi della CVD nell'obesità e se gli antagonisti della MR possano prevenirlo. Gli studi meccanicistici, che utilizzano fenotipi intermedi innovativi e robusti degli esiti clinici di CVD in modo economicamente vantaggioso, potrebbero avere un impatto importante sulla salute pubblica implicando una terapia medica mirata (antagonisti della RM) per prevenire la CVD nell'obesità ad alto rischio (soggetti in sovrappeso/obesi con ipertensione e/o sindrome metabolica).

IPOTESI: gli antagonisti della MR nell'obesità ad alto rischio migliorano la riserva di perfusione miocardica cardiaca derivata dalla RM e la fibrosi, indipendentemente dalla pressione arteriosa e proporzionalmente alla gravità della produzione autonoma di aldosterone.

DISEGNO DELLO STUDIO: Questo studio meccanicistico indagherà se la terapia con antagonisti della MR nei partecipanti in sovrappeso o obesi ad alto rischio può essere una strategia mirata per prevenire le CVD.

Verranno arruolati 80 partecipanti con sovrappeso/obesità, ipertensione non trattata e/o almeno un'altra caratteristica della sindrome metabolica. I partecipanti saranno sottoposti a un protocollo di fenotipizzazione profonda per caratterizzare la fisiologia dell'aldosterone e del cortisolo prima della randomizzazione a eplerenone (25-100 mg/die) o clortalidone (6,25-25 mg/die + KCl 20 mEq/die) per un anno. La pressione arteriosa sarà mantenuta in un intervallo target per garantire che i risultati siano indipendenti dal controllo della pressione arteriosa. Gli esiti derivati ​​dalla risonanza magnetica cardiaca saranno misurati al basale e dopo un anno.

Obiettivo 1: indagare se la terapia con eplerenone nei partecipanti obesi/sovrappeso ad alto rischio, rispetto a clortalidone + KCl, può migliorare la funzione microvascolare coronarica indipendentemente dalla pressione arteriosa, misurata attraverso la riserva di perfusione miocardica derivata dalla risonanza magnetica cardiaca da stress (un forte predittore di incidenti) eventi cardiovascolari e morte che hanno dimostrato di migliorare con la terapia con antagonisti del MR).

Obiettivo 2: indagare se la terapia con eplerenone nei partecipanti obesi/sovrappeso ad alto rischio, rispetto a clortalidone + KCl, può ridurre la fibrosi miocardica indipendentemente dalla pressione arteriosa, come misurato attraverso la frazione di volume extracellulare sulla mappatura T1 della risonanza magnetica cardiaca (un surrogato stabilito per la fibrosi miocardica e infiammazione che è anche fortemente associata alla produzione autonoma di aldosterone e alla mortalità).

Obiettivi esplorativi: indagare se la gravità della produzione autonoma di aldosterone è associata a esiti derivati ​​​​dalla risonanza magnetica cardiaca e predice la risposta alla terapia con eplerenone; e, per indagare se la terapia con eplerenone può migliorare le misure del contenuto di grasso cardiaco, rigidità arteriosa (tramite velocità dell'onda del polso) e infiammazione (tramite marcatori infiammatori e adipocitochine), rispetto a clortalidone + KCl.

IMPATTO: Lo stato di obesità/sovrappeso è arricchito dalla produzione autonoma di aldosterone e dall'attivazione della MR, meccanismi noti per causare CVD. Questo studio esaminerà i meccanismi mirati per la prevenzione della CVD mediata da MR nell'obesità ad alto rischio utilizzando una fenotipizzazione fisiologica innovativa e risultati di imaging surrogato. Questo studio stabilirà una base meccanicistica per futuri studi sui risultati nell'obesità con eventi CVD incidenti.