알도스테론, 광물 코르티코이드 수용체 및 비만의 심혈관 질환

비만은 심혈관 질환(CVD) 발병의 지배적인 위험 요소입니다. 이 관계의 공중 보건 관련성은 성인 미국인의 40%(9,300만)가 비만이라는 사실에 의해 강조됩니다.

미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 활성화는 비만 관련 CVD의 병인에 연루된 주요 메커니즘입니다. MR 활성화는 혈관 경직, 염증 및 섬유증을 유발하고 MR 길항제는 특히 비만에서 감소된 박출률로 심부전에서 임상 결과를 개선합니다. 그러나 심부전이 없는 경우에도 비만에서 CVD의 여러 메커니즘은 MR의 과도한 활성화에 의해 매개됩니다. 이러한 메커니즘에는 자동 알도스테론 생산, 코르티솔 작용 증가, 교감 신경계 활동 증가, 렙틴 증가, 염증 및 산화 스트레스가 포함됩니다.

자율적 알도스테론 생산은 혈압(BP)과 무관하게 CVD를 유발하는 매우 만연하고 잘 인식되지 않는 장애입니다. 자율적인 알도스테론 생성은 경증/준임상(드물게 인식됨)에서 현성(원발성 알도스테론증)에 이르는 광범위한 중증도 스펙트럼에 걸쳐 나타납니다. 조사자들의 작업은 미국의 일반 인구에서 매우 널리 퍼진 비생리학적, 비억제성 및 레닌 독립적 알도스테론 생산의 표현형으로서 자율적 알도스테론 생산을 특징지었습니다.

자율적 알도스테론 생산 및 MR 활성화는 특히 비만, 특히 고혈압 및/또는 대사 증후군이 있는 비만/과체중 개인에서 풍부합니다. 현재 치료 지침은 비만이나 고혈압에서 MR 길항제의 조기 사용을 권장하지 않으므로 이 고위험군에서 CVD의 메커니즘을 구체적으로 완화할 수 있는 표적 치료를 지연하거나 생략합니다.

연구자들은 알도스테론 생산과 관련이 있고 MR 길항제 요법으로 개선되는 CVD의 강력한 대용물인 관상 미세혈관 기능 및 심근 섬유증을 측정하기 위한 심장 MRI 방법을 검증했습니다.

비만에서 CVD의 병인에서 알도스테론-MR 활성화의 초기 기계론적 기여와 MR 길항제가 이를 예방할 수 있는지 여부를 조사하기 위한 전향적 연구가 부족합니다. 비용 효율적인 방식으로 임상 CVD 결과의 혁신적이고 강력한 중간 표현형을 사용하는 기계 연구는 고위험 비만(과체중/비만 개인 고혈압 및/또는 대사 증후군).

가설: 고위험 비만에서 MR 길항제는 심장 MRI 유래 심근 관류 예비 및 섬유증을 BP와 독립적으로 개선하고 자율적 알도스테론 생산의 중증도에 비례합니다.

연구 설계: 이 기계론적 연구는 고위험 과체중 또는 비만 참가자의 MR 길항제 요법이 CVD를 예방하기 위한 표적 전략이 될 수 있는지 여부를 조사할 것입니다.

과체중/비만, 치료되지 않은 고혈압 및/또는 적어도 하나의 대사 증후군의 다른 특징이 있는 80명의 참가자가 등록됩니다. 참가자는 1년 동안 eplerenone(25-100mg/d) 또는 클로르탈리돈(6.25-25mg/d + KCl 20mEq/d)에 무작위 배정하기 전에 알도스테론 및 코티솔 생리학을 특성화하기 위한 심층 표현형 프로토콜을 받게 됩니다. BP는 결과가 BP 제어와 독립적임을 보장하기 위해 목표 범위에서 유지됩니다. 심장 MRI 파생 결과는 기준선과 1년 후에 측정됩니다.

목표 1: 고위험 비만/과체중 참가자에서 eplerenone 요법이 클로르탈리돈 + KCl과 비교할 때 스트레스 심장 MRI에서 파생된 심근 관류 예비력을 통해 측정할 때 BP와 독립적으로 관상 미세혈관 기능을 개선할 수 있는지 조사하기 위해 MR 길항제 요법으로 개선되는 것으로 나타난 심혈관 사건 및 사망).

목표 2: 고위험 비만/과체중 참가자의 eplerenone 요법이 클로르탈리돈 + KCl과 비교할 때 T1 매핑 심장 MRI(심근 섬유증에 대해 확립된 대용물 자율적 알도스테론 생성 및 사망률과도 강하게 연관되는 염증).

탐구 목표: 자율적 알도스테론 생산의 중증도가 심장 MRI 결과와 관련이 있는지 조사하고 eplerenone 요법에 대한 반응을 예측합니다. 그리고 eplerenone 요법이 클로르탈리돈 + KCl과 비교할 때 심장 지방 함량, 동맥 경화(맥파 속도를 통해) 및 염증(염증 마커 및 아디포사이토카인을 통해)의 측정을 개선할 수 있는지 여부를 조사합니다.

영향: 비만/과체중 상태는 자동 알도스테론 생산 및 MR 활성화, CVD를 유발하는 것으로 알려진 메커니즘으로 풍부해집니다. 이 연구는 혁신적인 생리학적 표현형 및 대리 영상 결과를 사용하여 고위험 비만에서 MR 매개 CVD 예방을 위한 표적 메커니즘을 조사할 것입니다. 이 연구는 사고 CVD 이벤트가 있는 비만의 향후 결과 연구를 위한 기계론적 기반을 확립할 것입니다.