Альдостерон, рецептор минералокортикоидов и сердечно-сосудистые заболевания при ожирении

Ожирение является доминирующим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность этой взаимосвязи для общественного здравоохранения подчеркивается тем фактом, что 40% (93 миллиона) взрослых американцев страдают ожирением.

Активация минералокортикоидных рецепторов (MR) является основным механизмом, участвующим в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ожирением. Активация МР вызывает жесткость сосудов, воспаление и фиброз, а антагонисты МР улучшают клинические исходы при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, особенно при ожирении. Однако даже при отсутствии сердечной недостаточности множественные механизмы ССЗ при ожирении опосредованы чрезмерной активацией МР. Эти механизмы включают: автономное производство альдостерона, усиление действия кортизола, высокую активность симпатической нервной системы, повышение уровня лептина, воспаление и окислительный стресс.

Автономная продукция альдостерона является широко распространенным и плохо изученным заболеванием, которое вызывает сердечно-сосудистые заболевания независимо от артериального давления (АД). Автономная продукция альдостерона проявляется в широком спектре тяжести, от легкой/субклинической (редко распознаваемой) до явной (первичный альдостеронизм). Работа исследователей охарактеризовала автономную выработку альдостерона как фенотип нефизиологичной, неподавляемой и ренин-независимой продукции альдостерона, которая широко распространена среди населения США в целом.

Автономная продукция альдостерона и активация MR особенно интенсивны при ожирении, особенно среди лиц с ожирением/избыточным весом, гипертонией и/или метаболическим синдромом. Текущие руководства по лечению не рекомендуют раннее использование антагонистов MR при ожирении или гипертонии, тем самым откладывая или пропуская таргетную терапию, которая может специально смягчить механизм сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе высокого риска.

Исследователи утвердили методы МРТ сердца для измерения коронарной микрососудистой функции и миокардиального фиброза, которые являются сильными суррогатами сердечно-сосудистых заболеваний, которые коррелируют с выработкой альдостерона и улучшаются при терапии антагонистами МР.

Проспективные исследования для изучения раннего механистического вклада активации альдостерона-MR в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении и того, могут ли антагонисты MR предотвратить это, отсутствуют. Механистические исследования, использующие инновационные и надежные промежуточные фенотипы клинических исходов сердечно-сосудистых заболеваний экономически эффективным способом, могут оказать серьезное влияние на общественное здравоохранение, включив целевую медицинскую терапию (антагонисты МР) для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким риском ожирения (люди с избыточным весом / ожирением). с артериальной гипертензией и/или метаболическим синдромом).

ГИПОТЕЗА: антагонисты MR при ожирении высокого риска улучшают перфузионный резерв миокарда по данным МРТ и фиброз, независимо от АД и пропорционально тяжести автономной продукции альдостерона.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: В этом механистическом исследовании будет изучено, может ли терапия антагонистами MR у участников с высоким риском избыточной массы тела или ожирения быть целевой стратегией для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследование будут включены 80 участников с избыточным весом/ожирением, нелеченой гипертонией и/или по крайней мере одним другим признаком метаболического синдрома. Участники пройдут протокол глубокого фенотипирования для характеристики физиологии альдостерона и кортизола перед рандомизацией на эплеренон (25–100 мг/сут) или хлорталидон (6,25–25 мг/сут + KCl 20 мэкв/сут) в течение одного года. АД будет поддерживаться в целевом диапазоне, чтобы результаты не зависели от контроля АД. Результаты МРТ сердца будут оцениваться на исходном уровне и через год.

ЦЕЛЬ 1: Исследовать, может ли терапия эплереноном у участников с высоким риском ожирения/избыточной массы тела, по сравнению с комбинацией хлорталидон + KCl, улучшить коронарную микрососудистую функцию независимо от АД, измеряемого с помощью резерва перфузии миокарда, полученного с помощью МРТ сердца при стрессе (сильный предиктор инцидента). сердечно-сосудистые события и смерть, которые, как было показано, улучшаются при терапии антагонистами MR).

ЦЕЛЬ 2: Исследовать, может ли терапия эплереноном у участников с высоким риском ожирения/избыточной массы тела по сравнению с комбинацией хлорталидон + KCl уменьшить фиброз миокарда независимо от АД, что измеряется с помощью доли внеклеточного объема на Т1-картировании МРТ сердца (установленный заменитель фиброза миокарда). и воспаление, которое также тесно связано с автономной выработкой альдостерона и смертностью).

Исследовательские цели: выяснить, связана ли тяжесть автономной продукции альдостерона с исходами, полученными с помощью МРТ сердца, и предсказывает ответ на терапию эплереноном; и выяснить, может ли терапия эплереноном улучшить показатели содержания сердечного жира, жесткости артерий (через скорость пульсовой волны) и воспаления (через воспалительные маркеры и адипоцитокины) по сравнению с хлорталидоном + KCl.

ВЛИЯНИЕ: Статус ожирения/избыточного веса обогащается автономной продукцией альдостерона и активацией MR, механизмы, которые, как известно, вызывают сердечно-сосудистые заболевания. В этом исследовании будут изучены целевые механизмы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, опосредованных МРТ, при ожирении высокого риска с использованием инновационного физиологического фенотипирования и суррогатных результатов визуализации. Это исследование создаст механистическую основу для будущих исследований исходов ожирения с сердечно-сосудистыми событиями.