Aldosteron, mineralokortikoidreceptoren og kardiovaskulær sygdom ved fedme

Fedme er en dominerende risikofaktor for udvikling af hjerte-kar-sygdomme (CVD). Folkesundhedsrelevansen af ​​dette forhold understreges af det faktum, at 40 % (93 millioner) af voksne amerikanere er overvægtige.

Aktivering af mineralocorticoid-receptoren (MR) er en vigtig mekanisme, der er impliceret i patogenesen af ​​fedme-associeret CVD. MR-aktivering forårsager vaskulær stivhed, inflammation og fibrose, og MR-antagonister forbedrer kliniske resultater ved hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion, især ved fedme. Men selv i fravær af hjertesvigt medieres flere mekanismer for CVD i fedme af overdreven aktivering af MR. Disse mekanismer omfatter: autonom aldosteronproduktion, øget kortisolvirkning, høj aktivitet i det sympatiske nervesystem, øget leptin, inflammation og oxidativt stress.

Autonom aldosteronproduktion er en meget udbredt og dårligt anerkendt lidelse, der forårsager hjerte-kar-sygdomme uafhængigt af blodtryk (BP). Autonom aldosteronproduktion manifesterer sig over et bredt sværhedsspektrum, der spænder fra mild/subklinisk (sjældent genkendt) til åbenlys (primær aldosteronisme). Efterforskernes arbejde har karakteriseret autonom aldosteronproduktion som en fænotype af ikke-fysiologisk, ikke-undertrykkelig og renin-uafhængig aldosteronproduktion, der er meget udbredt i den generelle befolkning i U.S.A.

Autonom aldosteronproduktion og MR-aktivering er især beriget i fedme, især blandt fede/overvægtige personer med hypertension og/eller metabolisk syndrom. Nuværende behandlingsretningslinjer anbefaler ikke tidlig brug af MR-antagonister ved fedme eller hypertension, hvorved en målrettet behandling forsinkes eller udelades, som specifikt kan mindske mekanismen for hjerte-kar-sygdomme i denne højrisikopopulation.

Forskerne har valideret hjerte-MR-metoder til måling af koronar mikrovaskulær funktion og myokardiefibrose, begge stærke surrogater for CVD, der korrelerer med aldosteronproduktion, og som forbedres med MR-antagonistbehandling.

Prospektive undersøgelser til at undersøge det tidlige mekanistiske bidrag af aldosteron-MR-aktivering i patogenesen af ​​CVD ved fedme, og om MR-antagonister kan forhindre dette, mangler. Mekanistiske undersøgelser, der anvender innovative og robuste mellemliggende fænotyper af kliniske CVD-resultater på en omkostningseffektiv måde, kunne have en stor indvirkning på folkesundheden ved at implicere en målrettet medicinsk terapi (MR-antagonister) for at forhindre CVD i højrisikofedme (overvægtige/fede personer) med hypertension og/eller metabolisk syndrom).

HYPOTESE: MR-antagonister ved højrisikofedme forbedrer hjerte-MRI-afledt myokardieperfusionsreserve og fibrose, uafhængigt af BP og proportionalt med sværhedsgraden af ​​autonom aldosteronproduktion.

UNDERSØGELSESDESIGN: Denne mekanistiske undersøgelse vil undersøge, om MR-antagonistterapi hos højrisiko-overvægtige eller fede deltagere kan være en målrettet strategi til at forebygge CVD.

80 deltagere med overvægt/fedme, ubehandlet hypertension og/eller mindst et andet træk ved det metaboliske syndrom vil blive tilmeldt. Deltagerne vil gennemgå en dyb-fænotypingsprotokol for at karakterisere aldosteron- og kortisolfysiologi før randomisering til eplerenon (25-100 mg/d) eller chlorthalidon (6,25-25 mg/d + KCl 20 mEq/d) i et år. BP vil blive holdt inden for et målområde for at sikre, at resultaterne er uafhængige af BP-kontrol. Hjerte-MR-afledte resultater vil blive målt ved baseline og efter et år.

MÅL 1: At undersøge, om eplerenon-terapi hos højrisiko-fede/overvægtige deltagere, sammenlignet med chlorthalidone + KCl, kan forbedre koronar mikrovaskulær funktion uafhængigt af BP, målt via stress-hjerte-MRI-afledt myokardieperfusionsreserve (en stærk forudsigelse for hændelser). kardiovaskulære hændelser og død, som har vist sig at blive bedre med MR-antagonistbehandling).

MÅL 2: At undersøge, om eplerenonbehandling hos højrisiko-obese/overvægtige deltagere, sammenlignet med chlorthalidone + KCl, kan reducere myokardiefibrose uafhængigt af BP, målt via ekstracellulær volumenfraktion på T1-kortlægning af hjerte-MRI (et etableret surrogat for myokardiefibrose) og betændelse, der også er stærkt forbundet med autonom aldosteronproduktion og dødelighed).

Eksplorative mål: At undersøge om sværhedsgraden af ​​autonom aldosteronproduktion er forbundet med hjerte-MR-afledte resultater og forudsiger responsen på eplerenonbehandling; og for at undersøge, om eplerenonterapi kan forbedre målinger af hjertefedtindhold, arteriel stivhed (via pulsbølgehastighed) og inflammation (via inflammatoriske markører og adipocytokiner), sammenlignet med chlorthalidon + KCl.

VIRKNING: Fedme/overvægtig status beriges med autonom aldosteronproduktion og MR-aktivering, mekanismer, der vides at forårsage CVD. Denne undersøgelse vil undersøge målrettede mekanismer til forebyggelse af MR-medieret CVD i højrisikofedme ved hjælp af innovativ fysiologisk fænotyping og surrogat billeddannelsesresultater. Denne undersøgelse vil etablere et mekanistisk grundlag for fremtidige udfaldsstudier i fedme med hændelige CVD-hændelser.