Aldosteron, receptor mineralokortykoidów i choroby sercowo-naczyniowe w otyłości

Otyłość jest dominującym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Znaczenie tego związku dla zdrowia publicznego podkreśla fakt, że 40% (93 miliony) dorosłych Amerykanów jest otyłych.

Aktywacja receptora mineralokortykoidów (MR) jest głównym mechanizmem zaangażowanym w patogenezę chorób układu krążenia związanych z otyłością. Aktywacja MR powoduje sztywność naczyń, zapalenie i zwłóknienie, a antagoniści MR poprawiają wyniki kliniczne w niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, zwłaszcza w otyłości. Jednak nawet przy braku niewydolności serca w wielu mechanizmach CVD w otyłości pośredniczy nadmierna aktywacja MR. Mechanizmy te obejmują: autonomiczną produkcję aldosteronu, zwiększone działanie kortyzolu, wysoką aktywność współczulnego układu nerwowego, zwiększoną leptynę, stany zapalne i stres oksydacyjny.

Autonomiczna produkcja aldosteronu jest bardzo rozpowszechnionym i słabo rozpoznanym zaburzeniem, które powoduje choroby sercowo-naczyniowe niezależne od ciśnienia krwi (BP). Autonomiczna produkcja aldosteronu objawia się w szerokim spektrum nasilenia, od łagodnego/subklinicznego (rzadko rozpoznawanego) do jawnego (pierwotny aldosteronizm). Praca badaczy scharakteryzowała autonomiczną produkcję aldosteronu jako fenotyp niefizjologicznej, nietłumionej i niezależnej od reniny produkcji aldosteronu, który jest bardzo powszechny w ogólnej populacji USA.

Autonomiczna produkcja aldosteronu i aktywacja MR są szczególnie wzbogacone w otyłości, szczególnie wśród osób otyłych/z nadwagą z nadciśnieniem i/lub zespołem metabolicznym. Aktualne wytyczne dotyczące leczenia nie zalecają wczesnego stosowania antagonistów MR w otyłości lub nadciśnieniu tętniczym, co opóźnia lub pomija terapię celowaną, która może swoiście złagodzić mechanizm CVD w tej populacji wysokiego ryzyka.

Badacze dokonali walidacji metod rezonansu magnetycznego serca do pomiaru funkcji mikrokrążenia wieńcowego i zwłóknienia mięśnia sercowego, które są silnymi substytutami CVD, korelującymi z produkcją aldosteronu i poprawiającymi się po terapii antagonistą MR.

Brakuje prospektywnych badań oceniających wczesny mechanistyczny udział aktywacji aldosteronu-MR w patogenezie CVD w otyłości oraz tego, czy antagoniści MR mogą temu zapobiec. Badania mechanistyczne, wykorzystujące innowacyjne i solidne pośrednie fenotypy klinicznych wyników CVD w opłacalny sposób, mogą mieć duży wpływ na zdrowie publiczne poprzez implikację ukierunkowanej terapii medycznej (antagoniści MR) w celu zapobiegania CVD u osób z otyłością wysokiego ryzyka (osoby z nadwagą/otyłe) z nadciśnieniem i/lub zespołem metabolicznym).

HIPOTEZA: Antagoniści MR w otyłości wysokiego ryzyka poprawiają rezerwę perfuzyjną mięśnia sercowego i zwłóknienie mięśnia sercowego uzyskane w MRI, niezależnie od BP i proporcjonalnie do nasilenia autonomicznej produkcji aldosteronu.

PROJEKT BADANIA: To badanie mechanistyczne ma na celu zbadanie, czy terapia antagonistą MR u uczestników z nadwagą lub otyłością wysokiego ryzyka może być ukierunkowaną strategią zapobiegania CVD.

Zarejestrowanych zostanie 80 uczestników z nadwagą/otyłością, nieleczonym nadciśnieniem tętniczym i/lub co najmniej jedną inną cechą zespołu metabolicznego. Uczestnicy zostaną poddani głębokiemu protokołowi fenotypowania w celu scharakteryzowania fizjologii aldosteronu i kortyzolu przed randomizacją do eplerenonu (25-100 mg/d) lub chlortalidonu (6,25-25 mg/d + KCl 20 mEq/d) przez jeden rok. BP będzie utrzymywane w zakresie docelowym, aby wyniki były niezależne od kontroli BP. Wyniki badania MRI serca będą mierzone na początku badania i po roku.

CEL 1: Zbadanie, czy terapia eplerenonem u osób z grupy wysokiego ryzyka otyłych/z nadwagą, w porównaniu z chlortalidonem + KCl, może poprawić czynność mikrokrążenia wieńcowego niezależnie od ciśnienia tętniczego, co zmierzono za pomocą rezerwy perfuzji mięśnia sercowego uzyskanej w badaniu MRI wysiłkowym serca (silny predyktor incydentu incydenty sercowo-naczyniowe i zgony, które, jak wykazano, poprawiają się dzięki terapii antagonistą MR).

CEL 2: Zbadanie, czy terapia eplerenonem u osób z grupy wysokiego ryzyka otyłych/z nadwagą, w porównaniu z chlortalidonem + KCl, może zmniejszyć zwłóknienie mięśnia sercowego niezależnie od ciśnienia tętniczego, co zmierzono za pomocą frakcji objętości zewnątrzkomórkowej w MRI serca mapującym T1 (uznany substytut zwłóknienia mięśnia sercowego i zapalenie, które jest również silnie związane z autonomiczną produkcją aldosteronu i śmiertelnością).

Cele eksploracyjne: Zbadanie, czy nasilenie autonomicznej produkcji aldosteronu jest związane z wynikami MRI serca i przewiduje odpowiedź na terapię eplerenonem; oraz zbadanie, czy terapia eplerenonem może poprawić pomiary zawartości tłuszczu w sercu, sztywności tętnic (za pomocą prędkości fali tętna) i stanu zapalnego (za pomocą markerów stanu zapalnego i adipocytokin) w porównaniu z chlortalidonem + KCl.

WPŁYW: Stan otyłości/nadwagi jest wzbogacony o autonomiczną produkcję aldosteronu i aktywację MR, mechanizmy, o których wiadomo, że powodują CVD. W badaniu tym zbadane zostaną ukierunkowane mechanizmy zapobiegania CVD za pośrednictwem MR w otyłości wysokiego ryzyka przy użyciu innowacyjnego fenotypowania fizjologicznego i wyników obrazowania zastępczego. Badanie to stworzy mechanistyczną podstawę dla przyszłych badań wyników w otyłości z incydentami sercowo-naczyniowymi.