L'aldostérone, le récepteur minéralocorticoïde et les maladies cardiovasculaires dans l'obésité

L'obésité est un facteur de risque dominant pour le développement des maladies cardiovasculaires (MCV). La pertinence de cette relation pour la santé publique est soulignée par le fait que 40 % (93 millions) des adultes américains sont obèses.

L'activation du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) est un mécanisme majeur impliqué dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires associées à l'obésité. L'activation de la RM provoque une raideur vasculaire, une inflammation et une fibrose, et les antagonistes de la RM améliorent les résultats cliniques dans l'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite, en particulier dans l'obésité. Cependant, même en l'absence d'insuffisance cardiaque, de multiples mécanismes de MCV dans l'obésité sont médiés par une activation excessive du RM. Ces mécanismes comprennent : la production autonome d'aldostérone, l'augmentation de l'action du cortisol, l'activité élevée du système nerveux sympathique, l'augmentation de la leptine, l'inflammation et le stress oxydatif.

La production autonome d'aldostérone est un trouble très répandu et mal reconnu qui provoque des maladies cardiovasculaires indépendantes de la pression artérielle (TA). La production autonome d'aldostérone se manifeste dans un large spectre de gravité, allant de léger/subclinique (rarement reconnu) à manifeste (aldostéronisme primaire). Les travaux des chercheurs ont caractérisé la production autonome d'aldostérone comme un phénotype de production d'aldostérone non physiologique, non répressible et indépendante de la rénine qui est très répandue dans la population générale des États-Unis.

La production autonome d'aldostérone et l'activation de la RM sont particulièrement enrichies dans l'obésité, en particulier chez les personnes obèses/en surpoids souffrant d'hypertension et/ou de syndrome métabolique. Les directives de traitement actuelles ne recommandent pas l'utilisation précoce d'antagonistes de la RM dans l'obésité ou l'hypertension, retardant ou omettant ainsi une thérapie ciblée qui pourrait atténuer spécifiquement le mécanisme des maladies cardiovasculaires dans cette population à haut risque.

Les chercheurs ont validé des méthodes d'IRM cardiaque pour mesurer la fonction microvasculaire coronarienne et la fibrose myocardique, deux puissants substituts des maladies cardiovasculaires qui sont corrélés à la production d'aldostérone et qui s'améliorent avec le traitement par antagonistes MR.

Des études prospectives pour étudier la contribution mécaniste précoce de l'activation de l'aldostérone-MR dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires dans l'obésité, et si les antagonistes de la MR peuvent empêcher cela, font défaut. Des études mécanistes, utilisant des phénotypes intermédiaires innovants et robustes des résultats cliniques des maladies cardiovasculaires de manière rentable, pourraient avoir un impact majeur sur la santé publique en impliquant une thérapie médicale ciblée (antagonistes MR) pour prévenir les maladies cardiovasculaires dans l'obésité à haut risque (personnes en surpoids/obèses). souffrant d'hypertension et/ou de syndrome métabolique).

HYPOTHÈSE : Les antagonistes de la RM dans l'obésité à haut risque améliorent la réserve de perfusion myocardique dérivée de l'IRM cardiaque et la fibrose, indépendamment de la PA, et proportionnellement à la sévérité de la production autonome d'aldostérone.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Cette étude mécaniste examinera si la thérapie antagoniste MR chez les participants à haut risque en surpoids ou obèses peut être une stratégie ciblée pour prévenir les MCV.

80 participants souffrant de surpoids/obésité, d'hypertension non traitée et/ou d'au moins une autre caractéristique du syndrome métabolique seront inscrits. Les participants subiront un protocole de phénotypage profond pour caractériser la physiologie de l'aldostérone et du cortisol avant la randomisation à l'éplérénone (25-100 mg/j) ou à la chlorthalidone (6,25-25 mg/j + KCl 20 mEq/j) pendant un an. La TA sera maintenue dans une fourchette cible pour s'assurer que les résultats sont indépendants du contrôle de la TA. Les résultats cardiaques dérivés de l'IRM seront mesurés au départ et après un an.

OBJECTIF 1 : Étudier si le traitement à l'éplérénone chez les participants obèses/en surpoids à haut risque, par rapport à la chlorthalidone + KCl, peut améliorer la fonction microvasculaire coronarienne indépendamment de la PA, telle que mesurée par la réserve de perfusion myocardique dérivée de l'IRM cardiaque à l'effort (un puissant prédicteur d'incident les événements cardiovasculaires et les décès dont il a été démontré qu'ils s'améliorent avec le traitement par antagonistes MR).

OBJECTIF 2 : Étudier si le traitement par l'éplérénone chez les participants obèses/en surpoids à haut risque, par rapport à la chlorthalidone + KCl, peut réduire la fibrose myocardique indépendamment de la PA, telle que mesurée via la fraction de volume extracellulaire sur l'IRM cardiaque de cartographie T1 (un substitut établi pour la fibrose myocardique et inflammation qui est également fortement associée à la production autonome d'aldostérone et à la mortalité).

Objectifs exploratoires : Étudier si la sévérité de la production autonome d'aldostérone est associée à des résultats cardiaques dérivés de l'IRM et prédit la réponse au traitement par l'éplérénone ; et, pour déterminer si la thérapie à l'éplérénone peut améliorer les mesures de la teneur en graisse cardiaque, de la rigidité artérielle (via la vitesse des ondes de pouls) et de l'inflammation (via les marqueurs inflammatoires et les adipocytokines), par rapport à la chlorthalidone + KCl.

IMPACT : L'état d'obésité/surpoids est enrichi par la production autonome d'aldostérone et l'activation de la RM, des mécanismes connus pour causer des MCV. Cette étude examinera les mécanismes ciblés pour la prévention des maladies cardiovasculaires médiées par la RM dans l'obésité à haut risque en utilisant un phénotypage physiologique innovant et des résultats d'imagerie de substitution. Cette étude établira une base mécaniste pour les futures études sur les résultats de l'obésité avec événements cardiovasculaires incidents.