Aldosteron, der Mineralocorticoid-Rezeptor und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Fettleibigkeit

Adipositas ist ein dominanter Risikofaktor für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Die Relevanz dieser Beziehung für die öffentliche Gesundheit wird durch die Tatsache unterstrichen, dass 40 % (93 Millionen) der erwachsenen Amerikaner fettleibig sind.

Die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors (MR) ist ein wichtiger Mechanismus, der an der Pathogenese von Adipositas-assoziierter CVD beteiligt ist. Die MR-Aktivierung verursacht Gefäßsteifigkeit, Entzündung und Fibrose, und MR-Antagonisten verbessern die klinischen Ergebnisse bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, insbesondere bei Fettleibigkeit. Aber auch ohne Herzinsuffizienz werden mehrere CVD-Mechanismen bei Adipositas durch eine übermäßige Aktivierung des MR vermittelt. Zu diesen Mechanismen gehören: autonome Aldosteronproduktion, erhöhte Cortisolwirkung, hohe Aktivität des sympathischen Nervensystems, erhöhtes Leptin, Entzündungen und oxidativer Stress.

Die autonome Aldosteronproduktion ist eine weit verbreitete und kaum erkannte Störung, die unabhängig vom Blutdruck (BP) kardiovaskuläre Erkrankungen verursacht. Die autonome Aldosteronproduktion manifestiert sich in einem breiten Schweregradspektrum, das von leicht/subklinisch (selten erkannt) bis offen (primärer Aldosteronismus) reicht. Die Arbeit der Forscher hat die autonome Aldosteronproduktion als einen Phänotyp der nicht-physiologischen, nicht supprimierbaren und Renin-unabhängigen Aldosteronproduktion charakterisiert, der in der allgemeinen Bevölkerung der USA weit verbreitet ist.

Autonome Aldosteronproduktion und MR-Aktivierung sind bei Fettleibigkeit besonders angereichert, insbesondere bei fettleibigen/übergewichtigen Personen mit Bluthochdruck und/oder metabolischem Syndrom. Aktuelle Behandlungsleitlinien empfehlen den frühen Einsatz von MR-Antagonisten bei Adipositas oder Bluthochdruck nicht, wodurch eine zielgerichtete Therapie verzögert oder ausgelassen wird, die den Mechanismus von CVD in dieser Hochrisikopopulation gezielt mildern kann.

Die Forscher haben kardiale MRT-Methoden validiert, um die koronare mikrovaskuläre Funktion und Myokardfibrose zu messen, beides starke Surrogate für CVD, die mit der Aldosteronproduktion korrelieren und die sich mit einer MR-Antagonistentherapie verbessern.

Prospektive Studien zur Untersuchung des frühen mechanistischen Beitrags der Aldosteron-MR-Aktivierung bei der Pathogenese von CVD bei Adipositas und ob MR-Antagonisten dies verhindern können, fehlen. Mechanistische Studien, die innovative und robuste intermediäre Phänotypen klinischer kardiovaskulärer Ergebnisse auf kostengünstige Weise verwenden, könnten einen großen Einfluss auf die öffentliche Gesundheit haben, indem sie eine gezielte medizinische Therapie (MR-Antagonisten) zur Verhinderung von kardiovaskulären Erkrankungen bei Hochrisiko-Adipositas (übergewichtige/fettleibige Personen) implizieren mit Bluthochdruck und/oder metabolischem Syndrom).

HYPOTHESE: MR-Antagonisten bei Hochrisiko-Adipositas verbessern die kardiale MRT-abgeleitete myokardiale Perfusionsreserve und Fibrose, unabhängig vom Blutdruck und proportional zum Schweregrad der autonomen Aldosteronproduktion.

STUDIENDESIGN: Diese mechanistische Studie wird untersuchen, ob eine Therapie mit MR-Antagonisten bei übergewichtigen oder adipösen Teilnehmern mit hohem Risiko eine gezielte Strategie zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein kann.

80 Teilnehmer mit Übergewicht/Adipositas, unbehandeltem Bluthochdruck und/oder mindestens einem anderen Merkmal des metabolischen Syndroms werden aufgenommen. Die Teilnehmer werden einem tiefen Phänotypisierungsprotokoll unterzogen, um die Physiologie von Aldosteron und Cortisol zu charakterisieren, bevor sie für ein Jahr auf Eplerenon (25-100 mg/d) oder Chlorthalidon (6,25-25 mg/d + KCl 20 mEq/d) randomisiert werden. Der Blutdruck wird in einem Zielbereich gehalten, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse unabhängig von der Blutdruckkontrolle sind. Von der Herz-MRT abgeleitete Ergebnisse werden zu Studienbeginn und nach einem Jahr gemessen.

ZIEL 1: Es sollte untersucht werden, ob eine Eplerenon-Therapie bei fettleibigen/übergewichtigen Hochrisiko-Teilnehmern im Vergleich zu Chlorthalidon + KCl die koronare mikrovaskuläre Funktion unabhängig vom Blutdruck verbessern kann, gemessen anhand der aus der Belastungs-Herz-MRT abgeleiteten myokardialen Perfusionsreserve (ein starker Prädiktor für Zwischenfälle kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle, die sich nachweislich unter einer Therapie mit MR-Antagonisten verbessern).

ZIEL 2: Es sollte untersucht werden, ob eine Eplerenon-Therapie bei fettleibigen/übergewichtigen Teilnehmern mit hohem Risiko im Vergleich zu Chlorthalidon + KCl die Myokardfibrose unabhängig vom Blutdruck verringern kann, gemessen über den extrazellulären Volumenanteil in der T1-Mapping-Herz-MRT (ein etablierter Ersatz für Myokardfibrose). und Entzündungen, die ebenfalls stark mit autonomer Aldosteronproduktion und Sterblichkeit assoziiert sind).

Forschungsziele: Es sollte untersucht werden, ob die Schwere der autonomen Aldosteronproduktion mit kardialen MRT-abgeleiteten Ergebnissen assoziiert ist und das Ansprechen auf eine Eplerenon-Therapie vorhersagt; und um zu untersuchen, ob eine Eplerenon-Therapie Messungen des Herzfettgehalts, der arteriellen Steifigkeit (über die Pulswellengeschwindigkeit) und der Entzündung (über Entzündungsmarker und Adipozytokine) im Vergleich zu Chlorthalidon + KCl verbessern kann.

AUSWIRKUNG: Adipositas/Übergewicht wird durch autonome Aldosteronproduktion und MR-Aktivierung angereichert, Mechanismen, von denen bekannt ist, dass sie kardiovaskuläre Erkrankungen verursachen. Diese Studie wird gezielte Mechanismen zur Prävention von MR-vermittelten kardiovaskulären Erkrankungen bei Hochrisiko-Adipositas unter Verwendung innovativer physiologischer Phänotypisierung und Ersatz-Bildgebungsergebnisse untersuchen. Diese Studie wird eine mechanistische Grundlage für zukünftige Ergebnisstudien bei Adipositas mit inzidenten CVD-Ereignissen schaffen.