Aldosteron, de mineralocorticoïde receptor en hart- en vaatziekten bij obesitas

Obesitas is een dominante risicofactor voor het ontstaan ​​van hart- en vaatziekten (HVZ). De relevantie van deze relatie voor de volksgezondheid wordt onderstreept door het feit dat 40% (93 miljoen) van de volwassen Amerikanen zwaarlijvig is.

Activering van de mineralocorticoïdreceptor (MR) is een belangrijk mechanisme dat betrokken is bij de pathogenese van obesitas-geassocieerde HVZ. MR-activering veroorzaakt vasculaire stijfheid, ontsteking en fibrose, en MR-antagonisten verbeteren de klinische resultaten bij hartfalen met een verminderde ejectiefractie, vooral bij obesitas. Maar zelfs als er geen hartfalen is, worden meerdere mechanismen van HVZ bij obesitas gemedieerd door overmatige activatie van de MR. Deze mechanismen omvatten: autonome aldosteronproductie, verhoogde cortisolwerking, hoge activiteit van het sympathische zenuwstelsel, verhoogde leptine, ontsteking en oxidatieve stress.

Autonome aldosteronproductie is een veel voorkomende en slecht herkende aandoening die hart- en vaatziekten veroorzaakt onafhankelijk van de bloeddruk (BP). Autonome aldosteronproductie manifesteert zich over een breed spectrum van ernst, variërend van mild/subklinisch (zelden herkend) tot openlijk (primair aldosteronisme). Het werk van de onderzoekers heeft de autonome aldosteronproductie gekarakteriseerd als een fenotype van niet-fysiologische, niet-onderdrukbare en renine-onafhankelijke aldosteronproductie dat veel voorkomt in de algemene bevolking van de VS.

Autonome aldosteronproductie en MR-activering zijn vooral verrijkt bij obesitas, vooral bij personen met obesitas/overgewicht met hypertensie en/of metabool syndroom. De huidige behandelingsrichtlijnen bevelen het vroege gebruik van MR-antagonisten bij obesitas of hypertensie niet aan, waardoor een gerichte therapie die specifiek het mechanisme van HVZ in deze hoogrisicopopulatie kan verminderen, wordt uitgesteld of achterwege wordt gelaten.

De onderzoekers hebben cardiale MRI-methoden gevalideerd om de coronaire microvasculaire functie en myocardiale fibrose te meten, beide sterke surrogaten voor CVD die correleren met aldosteronproductie en die verbeteren met MR-antagonisttherapie.

Prospectieve studies om de vroege mechanistische bijdrage van aldosteron-MR-activering in de pathogenese van HVZ bij obesitas te onderzoeken, en of MR-antagonisten dit kunnen voorkomen, ontbreken. Mechanistische studies, waarbij gebruik wordt gemaakt van innovatieve en robuuste intermediaire fenotypes van klinische HVZ-uitkomsten op een kosteneffectieve manier, zouden een grote impact op de volksgezondheid kunnen hebben door een gerichte medische therapie (MR-antagonisten) te impliceren om HVZ te voorkomen bij zwaarlijvigheid met een hoog risico (personen met overgewicht/obesitas). met hypertensie en/of metabool syndroom).

HYPOTHESE: MR-antagonisten bij risicovolle obesitas verbeteren cardiale MRI-afgeleide myocardiale perfusiereserve en fibrose, onafhankelijk van BP, en evenredig met de ernst van autonome aldosteronproductie.

STUDIEOPZET: Deze mechanistische studie zal onderzoeken of therapie met MR-antagonisten bij risicovolle deelnemers met overgewicht of obesitas een gerichte strategie kan zijn om hart- en vaatziekten te voorkomen.

Er zullen 80 deelnemers worden ingeschreven met overgewicht/obesitas, onbehandelde hypertensie en/of ten minste één ander kenmerk van het metabool syndroom. Deelnemers ondergaan een diep-fenotyperingsprotocol om de aldosteron- en cortisolfysiologie te karakteriseren voordat ze gedurende één jaar worden gerandomiseerd naar eplerenon (25-100 mg/d) of chloortalidon (6,25-25 mg/d + KCl 20 mEq/d). BP zal binnen een doelbereik worden gehouden om ervoor te zorgen dat de resultaten onafhankelijk zijn van BP-controle. Cardiale MRI-afgeleide uitkomsten zullen worden gemeten bij baseline en na een jaar.

DOEL 1: Onderzoeken of de behandeling met eplerenon bij deelnemers met een hoog risico op obesitas/overgewicht, in vergelijking met chloortalidon + KCl, de coronaire microvasculaire functie onafhankelijk van BP kan verbeteren, zoals gemeten via stress cardiale MRI-afgeleide myocardiale perfusiereserve (een sterke voorspeller voor incidenten). cardiovasculaire voorvallen en overlijden waarvan is aangetoond dat het verbetert met MR-antagonisttherapie).

DOEL 2: Onderzoeken of behandeling met eplerenon bij deelnemers met een hoog risico op obesitas/overgewicht, in vergelijking met chloortalidon + KCl, myocardfibrose onafhankelijk van BP kan verminderen, zoals gemeten via extracellulaire volumefractie op T1 mapping cardiale MRI (een bewezen surrogaat voor myocardfibrose en ontsteking die ook sterk geassocieerd is met autonome aldosteronproductie en mortaliteit).

Verkennende doelstellingen: onderzoeken of de ernst van autonome aldosteronproductie verband houdt met cardiale MRI-afgeleide uitkomsten en de respons op eplerenontherapie voorspelt; en om te onderzoeken of therapie met eplerenon metingen van hartvetgehalte, arteriële stijfheid (via pulsgolfsnelheid) en ontsteking (via ontstekingsmarkers en adipocytokines) kan verbeteren in vergelijking met chloortalidon + KCl.

IMPACT: De status van obesitas/overgewicht is verrijkt met autonome aldosteronproductie en MR-activering, mechanismen waarvan bekend is dat ze hart- en vaatziekten veroorzaken. Deze studie zal gerichte mechanismen onderzoeken voor de preventie van MR-gemedieerde HVZ bij obesitas met een hoog risico met behulp van innovatieve fysiologische fenotypering en surrogaatbeeldvormingsresultaten. Deze studie zal een mechanistische basis leggen voor toekomstige uitkomststudies bij obesitas met incidentele CVD-gebeurtenissen.