Isatuximab som forhåndsbehandling for behandling av høyrisiko AL-amyloidose

Inklusjonskriterier:

• Histopatologisk diagnose av amyloidose basert på påvisning ved immunhistokjemi (IHC) og polariserende lysmikroskopi av grønt dobbeltbrytende materiale i Kongo rødfargede vevsprøver i et annet organ enn benmarg, karakteristisk elektronmikroskopisk utseende eller massespektrometri. Spesielt for mannlige forsøkspersoner 70 år eller eldre som kun har hjertepåvirkning og individer av afrikansk avstamning, anbefales massespektrometrityping av AL-amyloid i en vevsbiopsi for å utelukke andre typer amyloidose som aldersrelatert amyloidose eller arvelig amyloidose ( ATTR mutasjon)

• Må ha bevis for høyrisiko AL-amyloidose definert som ett av følgende når som helst innen 6 måneder før samtykke:

  • Biomarkørbaserte indikatorer for alvorlig sykdom: NT-proBNP > 8500 ng/L ELLER hs-cTnT >= 50 ng/L
  • BUMC 2019 trinn 3b krever både TnI > 0,1 ng/mL og BNP > 700 pg/mL
  • Mayo 2012 trinn 4 som inkluderer hver av følgende a) cTnT >= 0,025 ng/mL eller hs-cTnT >= 40 ng/mL; b) NT-proBNP >= 1800 pg/ml; og c) dFLC >= 180 mg/l
  • Signifikant AL-amyloidrelatert hypotensjon (systolisk blodtrykk [SBP] < 100 mm Hg eller symptomatisk ortostatisk hypotensjon definert som en reduksjon i systolisk blodtrykk ved stående på > 20 mm Hg til tross for medisinsk behandling [fludrokortison, midodrin, etc] i fravær av volum uttømming)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/uL
• Trombocyttall >= 50 000 og blodplatetransfusjon uavhengig i 1 uke før screening
• Estimert kreatininclearance >= 20 ml/min/1,73 m^2 som definert av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI)
• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN) bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom, i hvilket tilfelle total bilirubin =< 2 x IULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x IULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 30 %
• Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 10 - 14 dager før og igjen innen 24 timer etter oppstart av studiemedisinering. Effekten av protokollbehandling på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må FCBP og menn bli enige om å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 5 måneder etter fullført protokollbehandling. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode som de må samtykke i å bruke prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. En kvinne i fertil alder (FCBP) er en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• > 1 tidligere behandlingslinje
• Ildfast mot enhver proteasomhemmer
• Tidligere eksponering av CD38-antistoff

• Hjerteekskluderinger:

  • Personer med en historie med vedvarende ventrikkeltakykardi UNNTATT hos pasienter med pacemaker/implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD)
  • Baseline QT-intervall korrigert av institusjonell rentekorreksjonsalgoritme (f.eks. korrigert QT-intervall etter Bazett-formel [QTc]B eller korrigert QT-intervall etter Fridericia-formel [QTcF]) > 500 msek. UNNTATT hos pasienter med pacemaker
• Grad 2 eller høyere perifer sensorisk nevropati
• Fikk et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 14 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesstoffet, avhengig av hva som er lengst
• Overfølsomhet eller historie med intoleranse overfor steroider, mannitol, pregelatinisert stivelse, natriumstearylfumarat, histidin (som base og hydrokloridsalt), argininhydroklorid, poloxamer 188, sukrose eller noen av de andre komponentene i studieterapien som ikke er mottakelige for premedisinering med steroider og H2-blokkere eller vil forby videre behandling med disse midlene
• Humant immunsviktvirus (HIV) positivt UNNTATT hvis pasienten oppfyller alle følgende: CD4 > 350 celler/mm3, upåviselig viral belastning, opprettholdes på moderne terapeutisk regime ved bruk av ikke-CYP-interagerende midler (f.eks. unntatt ritonavir), og ingen ubehandlet ervervet immunsviktsyndrom som definerer opportunistiske infeksjoner
• Seropositive for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]) UNNTATT forsøkspersoner med løst infeksjon (dvs. personer som er positive for antistoffer mot hepatitt B kjerneantigen [antiHBc] og/eller antistoffer mot hepatitt B overflateantigen [antiHB]) må screenes med ekte -tidspolymerasekjedereaksjon (PCR) måling av hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. Personer med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (antiHBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med tidligere HBV-vaksinasjon, trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR
• Seropositiv for hepatitt C UNNTATT i innstillingen av vedvarende virologisk respons [SVR], definert som uten viremi i minst 12 uker etter fullført antiviral behandling
• Polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer (POEMS) syndrom, villtype eller mutert (ATTR) amyloidose og Waldenstrom makroglobulinemi
• Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse mot monoklonale antistoffer, hyaluronidase, humane proteiner eller deres hjelpestoffer (se undersøkelsesbrosjyren [IB]), eller kjent følsomhet for produkter avledet fra pattedyr
• Pasienter som har hatt plasmacellerettet behandling, strålebehandling, plasmaferese eller større kirurgi (som definert av utrederen) innen 1 uke før syklus 1 dag 1 av studien. Pasienter kan motta samtidig behandling med lavdose kortikosteroider (f.eks. prednison opp til men ikke mer enn 10 mg per munnen daglig eller tilsvarende) for symptombehandling og komorbide tilstander
• Samtidig medisinsk tilstand eller sykdom (f.eks. aktiv infeksjon som krever behandling med et parenteralt antibiotikum, aktiv tuberkulose osv.) som vil utsette overdreven risiko for pasienten eller som kan forstyrre etterlevelse eller tolkning av studieresultatene
• Kjent eller mistenkt for ikke å kunne overholde studieprotokollen (f.eks. alkoholisme, narkotikaavhengighet eller psykologisk lidelse) eller personen har en tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, deltakelse ikke vil være i forsøkspersonens beste (f.eks. kompromittere deres velvære) eller som kan forhindre, begrense, eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi protokollbehandling har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til protokollbehandling av moren, bør amming avbrytes. Kvinner som planlegger å bli gravide 1 år etter seponering av cyklofosfamid eller 3 måneder etter seponering av isatuximab