Isatuximabe como terapia inicial para o tratamento de amiloidose AL de alto risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histopatológico de amiloidose baseado na detecção por imuno-histoquímica (IHC) e microscopia de luz polarizada de material birrefringente verde em amostras de tecido coradas com vermelho Congo em um órgão diferente da medula óssea, aparência característica de microscopia eletrônica ou espectrometria de massa. Especificamente para indivíduos do sexo masculino com 70 anos de idade ou mais que têm apenas envolvimento cardíaco e indivíduos de ascendência africana, a tipagem por espectrometria de massa de amilóide AL em uma biópsia de tecido é recomendada para descartar outros tipos de amiloidose, como amiloidose relacionada à idade ou amiloidose hereditária ( mutação ATTR)

• Deve ter evidência de amiloidose AL de alto risco definida como uma das seguintes a qualquer momento dentro dos 6 meses anteriores ao consentimento:

  • Indicadores baseados em biomarcadores de doença grave: NT-proBNP > 8500 ng/L OU hs-cTnT >= 50 ng/L
  • BUMC 2019 estágio 3b exigindo TnI > 0,1 ng/mL e BNP > 700 pg/mL
  • Maio de 2012 estágio 4 que inclui cada um dos seguintes a) cTnT >= 0,025 ng/mL ou hs-cTnT >= 40 ng/mL; b) NT-proBNP >= 1800 pg/mL; e c) dFLC >= 180 mg/L
  • Hipotensão significativa relacionada ao amiloide AL (pressão arterial sistólica [PAS] < 100 mm Hg ou hipotensão ortostática sintomática definida como uma diminuição na pressão arterial sistólica em pé de > 20 mm Hg apesar do tratamento médico [fludrocortisona, midodrina, etc] na ausência de volume esgotamento)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL
• Contagem de plaquetas >= 50.000 e transfusão de plaquetas independente por 1 semana antes da triagem
• Depuração de creatinina estimada >= 20 mL/min/1,73 m^2 conforme definido pela equação de Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (IULN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, caso em que bilirrubina total = < 2 x IULN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x IULN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 30%
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10 - 14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início da medicação do estudo. Os efeitos da terapia de protocolo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, FCBP e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses após a conclusão da terapia do protocolo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante o mesmo período em que devem concordar em usar métodos contraceptivos. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• > 1 linha anterior de terapia
• Refratário a qualquer inibidor de proteassoma
• Exposição prévia ao anticorpo CD38

• Exclusões cardíacas:

  • Indivíduos com história de taquicardia ventricular sustentada, EXCETO em pacientes com marca-passo/desfibrilador cardioversor implantável (CDI)
  • Intervalo QT basal conforme corrigido pelo algoritmo de correção de frequência institucional (por exemplo, intervalo QT corrigido pela fórmula de Bazett [QTc]B ou intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia [QTcF]) > 500 ms, EXCETO em pacientes com marcapasso
• Neuropatia sensorial periférica de grau 2 ou maior
• Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo
• Hipersensibilidade ou histórico de intolerância a esteróides, manitol, amido pré-gelatinizado, estearil fumarato de sódio, histidina (como base e sal de cloridrato), cloridrato de arginina, poloxâmero 188, sacarose ou qualquer um dos outros componentes da terapia em estudo que não são passíveis de pré-medicação com esteróides e bloqueadores de H2 ou proibiria o tratamento adicional com esses agentes
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo, EXCETO se o paciente apresentar todos os seguintes: CD4 > 350 células/mm3, carga viral indetectável, mantido em regime terapêutico moderno utilizando agentes que não interagem com CYP (por exemplo, excluindo ritonavir) e sem síndrome de imunodeficiência adquirida não tratada que defina infecções oportunistas
• Soropositivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) EXCETO indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [antiHBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [antiHBs]) devem ser rastreados usando medição de tempo de reação em cadeia da polimerase (PCR) dos níveis de ácido desoxirribonucleico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (antiHBs positivo como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR
• Soropositivo para hepatite C EXCETO no contexto de resposta virológica sustentada [SVR], definida como sem viremia por pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral
• Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e síndrome de alterações cutâneas (POEMS), amiloidose tipo selvagem ou mutante (ATTR) e macroglobulinemia de Waldenstrom
• Alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas a anticorpos monoclonais, hialuronidase, proteínas humanas ou seus excipientes (consulte o folheto investigativo [IB]) ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos
• Pacientes que tiveram qualquer tratamento direcionado às células plasmáticas, radioterapia, plasmaférese ou cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 1 semana antes do ciclo 1 dia 1 do estudo. Os pacientes podem estar recebendo terapia concomitante com corticosteróides de baixa dose (por exemplo, prednisona até, mas não mais que 10 mg por via oral diariamente ou seu equivalente) para controle de sintomas e comorbidades
• Condição ou doença médica concomitante (por exemplo, infecção ativa que requer tratamento com um antibiótico parenteral, tuberculose ativa, etc.) que exponha risco excessivo ao paciente ou possa interferir na adesão ou interpretação dos resultados do estudo
• Conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico) ou o sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a terapia de protocolo tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao protocolo de tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada. Mulheres que planejam engravidar 1 ano após a descontinuação da ciclofosfamida ou 3 meses após a descontinuação do isatuximabe