Isatuximab som forhåndsterapi til behandling af højrisiko AL-amyloidose

Inklusionskriterier:

• Histopatologisk diagnose af amyloidose baseret på påvisning ved immunhistokemi (IHC) og polariserende lysmikroskopi af grønt dobbeltbrydende materiale i Congo rødfarvede vævsprøver i et andet organ end knoglemarv, karakteristisk elektronmikroskopi eller massespektrometri. Specifikt for mandlige forsøgspersoner på 70 år eller ældre, som kun har hjerteinvolvering og forsøgspersoner af afrikansk afstamning, anbefales massespektrometritypning af AL-amyloid i en vævsbiopsi for at udelukke andre typer amyloidose såsom aldersrelateret amyloidose eller arvelig amyloidose ( ATTR mutation)

• Skal have bevis for højrisiko AL-amyloidose defineret som en af ​​følgende til enhver tid inden for de 6 måneder forud for samtykke:

  • Biomarkør-baserede indikatorer for alvorlig sygdom: NT-proBNP > 8500 ng/L ELLER hs-cTnT >= 50 ng/L
  • BUMC 2019 trin 3b kræver både TnI > 0,1 ng/mL og BNP > 700 pg/mL
  • Mayo 2012 trin 4, der inkluderer hver af følgende a) cTnT >= 0,025 ng/ml eller hs-cTnT >= 40 ng/ml; b) NT-proBNP >= 1800 pg/ml; og c) dFLC >= 180 mg/l
  • Signifikant AL-amyloidrelateret hypotension (systolisk blodtryk [SBP] < 100 mm Hg eller symptomatisk ortostatisk hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk ved stående på > 20 mm Hg trods medicinsk behandling [fludrocortison, midodrin osv.] i fravær af volumen udtømning)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/uL
• Blodpladetal >= 50.000 og trombocyttransfusion uafhængig i 1 uge før screening
• Estimeret kreatininclearance >= 20 ml/min/1,73 m^2 som defineret af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI)
• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN) undtagen for patienter med Gilbert syndrom, i hvilket tilfælde total bilirubin =< 2 x IULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x IULN
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= 30 %
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10 - 14 dage før og igen inden for 24 timer efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering. Virkningerne af protokolterapi på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal FCBP og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 5 måneder efter afslutning af protokolbehandling. Mænd skal undlade at donere sæd i samme periode, som de skal acceptere at bruge prævention. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• > 1 tidligere behandlingslinje
• Refraktær over for enhver proteasomhæmmer
• Tidligere eksponering for CD38-antistof

• Hjerteudelukkelser:

  • Personer med en historie med vedvarende ventrikulær takykardi UNDTAGET hos patienter med en pacemaker/implanterbar cardioverter defibrillator (ICD)
  • Baseline QT-interval som korrigeret af institutionel rentekorrektionsalgoritme (f.eks. korrigeret QT-interval ved Bazett-formel [QTc]B eller korrigeret QT-interval ved Fridericia-formel [QTcF]) > 500 msek. UNDTAGET hos patienter med pacemaker
• Grad 2 eller højere perifer sensorisk neuropati
• Modtaget ethvert forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst
• Overfølsomhed eller anamnese med intolerance over for steroider, mannitol, prægelatineret stivelse, natriumstearylfumarat, histidin (som base og hydrochloridsalt), argininhydrochlorid, poloxamer 188, saccharose eller nogen af ​​de andre komponenter i undersøgelsesterapi, der ikke er modtagelige for præmedicinering med steroider og H2-blokkere eller ville forbyde yderligere behandling med disse midler
• Human immundefektvirus (HIV) positiv, UNDTAGET hvis patienten opfylder alle følgende: CD4 > 350 celler/mm3, upåviselig viral belastning, opretholdt på moderne terapeutisk regime under anvendelse af ikke-CYP-interagerende midler (f.eks. undtagen ritonavir), og intet ubehandlet erhvervet immundefektsyndrom, der definerer opportunistiske infektioner
• Seropositive for hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]) UNDTAGET forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [antiHBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [antiHBs]) skal screenes med ægte -tid polymerase kædereaktion (PCR) måling af hepatitis B virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (antiHBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR
• Seropositivt for hepatitis C UNDTAGET i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som uden viræmi i mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling
• Polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer (POEMS) syndrom, vildtype eller muteret (ATTR) amyloidose og Waldenstrom makroglobulinæmi
• Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for monoklonale antistoffer, hyaluronidase, humane proteiner eller hjælpestoffer deraf (se undersøgelsesbrochuren [IB]) eller kendt følsomhed over for pattedyrafledte produkter
• Patienter, som har fået en plasmacellestyret behandling, strålebehandling, plasmaferese eller større operation (som defineret af investigator) inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1 af undersøgelsen. Patienter kan modtage samtidig behandling med lavdosis kortikosteroider (f.eks. prednison op til men ikke mere end 10 mg gennem munden dagligt eller tilsvarende) til symptombehandling og komorbide tilstande
• Samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. aktiv infektion, der kræver behandling med et parenteralt antibiotikum, aktiv tuberkulose osv.), som ville udsætte overdreven risiko for patienten eller kan forstyrre overholdelse eller fortolkning af undersøgelsesresultaterne
• Kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. alkoholisme, stofafhængighed eller psykologisk lidelse), eller forsøgspersonen har en tilstand, som efter efterforskerens opfattelse ikke ville være i forsøgspersonens bedste interesse (f.eks. kompromittere deres velbefindende), eller som kunne forhindre, begrænse eller forveksle de protokolspecificerede vurderinger
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi protokolbehandling har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til protokolbehandling af moderen, bør amning afbrydes. Kvinder, der planlægger at blive gravide 1 år efter seponering af cyclophosphamid eller 3 måneder efter seponering af isatuximab