L'isatuximab comme thérapie initiale pour le traitement de l'amylose AL à haut risque

Critère d'intégration:

• Diagnostic histopathologique de l'amylose basé sur la détection par immunohistochimie (IHC) et microscopie à lumière polarisante d'un matériau biréfringent vert dans des échantillons de tissus colorés au rouge Congo dans un organe autre que la moelle osseuse, l'aspect caractéristique en microscopie électronique ou la spectrométrie de masse. Spécifiquement pour les sujets masculins de 70 ans ou plus qui ont une atteinte cardiaque uniquement et les sujets d'ascendance africaine, le typage par spectrométrie de masse de l'amyloïde AL dans une biopsie tissulaire est recommandé pour exclure d'autres types d'amylose tels que l'amylose liée à l'âge ou l'amylose héréditaire ( mutation ATTR)

• Doit avoir des preuves d'amylose AL à haut risque définie comme l'un des éléments suivants à tout moment au cours des 6 mois précédant le consentement :

  • Indicateurs de maladie grave basés sur des biomarqueurs : NT-proBNP > 8500 ng/L OU hs-cTnT >= 50 ng/L
  • BUMC 2019 stade 3b nécessitant à la fois TnI > 0,1 ng/mL et BNP > 700 pg/mL
  • Mayo 2012 stade 4 qui comprend chacun des éléments suivants a) cTnT >= 0,025 ng/mL ou hs-cTnT >= 40 ng/mL ; b) NT-proBNP >= 1800 pg/mL ; et c) dFLC >= 180 mg/L
  • Hypotension significative liée à l'amyloïde AL (pression artérielle systolique [PAS] < 100 mm Hg ou hypotension orthostatique symptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique en position debout > 20 mm Hg malgré une prise en charge médicale [fludrocortisone, midodrine, etc.] en l'absence de volume épuisement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/uL
• Numération plaquettaire> = 50 000 et transfusion de plaquettes indépendante pendant 1 semaine avant le dépistage
• Clairance estimée de la créatinine >= 20 mL/min/1,73 m^2 tel que défini par l'équation de collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI)
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (IULN) sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert auquel cas bilirubine totale = < 2 x IULN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 x IULN
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 30 %
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du médicament à l'étude. Les effets de la thérapie protocolaire sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, le FCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois après la fin du protocole thérapeutique. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant la même période où ils doivent accepter d'utiliser une contraception. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• > 1 ligne de traitement antérieure
• Réfractaire à tout inhibiteur du protéasome
• Exposition antérieure aux anticorps CD38

• Exclusions cardiaques :

  • Sujets ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue SAUF chez les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque/défibrillateur automatique implantable (DCI)
  • Intervalle QT de base tel que corrigé par l'algorithme de correction de fréquence de l'établissement (p. intervalle QT corrigé par la formule de Bazett [QTc]B ou intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia [QTcF]) > 500 msec SAUF chez les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque
• Neuropathie sensorielle périphérique de grade 2 ou plus
• A reçu un médicament expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue
• Hypersensibilité ou antécédents d'intolérance aux stéroïdes, au mannitol, à l'amidon prégélatinisé, au stéarylfumarate de sodium, à l'histidine (sous forme de base et de chlorhydrate), au chlorhydrate d'arginine, au poloxamère 188, au saccharose ou à l'un des autres composants du traitement à l'étude qui ne se prêtent pas à une prémédication avec des stéroïdes et anti-H2 ou interdirait un traitement ultérieur avec ces agents
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif SAUF si le patient répond à tous les critères suivants : CD4 > 350 cellules/mm3, charge virale indétectable, suivi d'un schéma thérapeutique moderne utilisant des agents n'interagissant pas avec le CYP (par ex. excluant le ritonavir), et pas de syndrome d'immunodéficience acquise non traité définissant des infections opportunistes
• Séropositif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) SAUF les sujets avec une infection résolue (c'est-à-dire les sujets qui sont positifs pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [antiHBc] et/ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B [antiHBs]) doivent être dépistés à l'aide de vrais Mesure en temps réel de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) des taux d'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. Les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité antiHBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR
• Séropositif pour l'hépatite C SAUF dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme sans virémie pendant au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral
• Syndrome de polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et modifications cutanées (POEMS), amylose de type sauvage ou mutée (ATTR) et macroglobulinémie de Waldenström
• Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues aux anticorps monoclonaux, à la hyaluronidase, aux protéines humaines ou à leurs excipients (voir la brochure expérimentale [IB]) ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères
• - Patients ayant subi un traitement dirigé par les plasmocytes, une radiothérapie, une plasmaphérèse ou une intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans la semaine précédant le cycle 1 jour 1 de l'étude. Les patients peuvent recevoir un traitement concomitant avec des corticostéroïdes à faible dose (par exemple, la prednisone jusqu'à mais pas plus de 10 mg par jour par voie orale ou son équivalent) pour la gestion des symptômes et les conditions comorbides
• Condition médicale ou maladie concomitante (par exemple, infection active nécessitant un traitement avec un antibiotique parentéral, tuberculose active, etc.) qui exposerait le patient à un risque excessif ou pourrait interférer avec l'observance ou l'interprétation des résultats de l'étude
• Connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par ex. alcoolisme, toxicomanie ou trouble psychologique) ou le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le protocole de traitement a le potentiel d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère selon le protocole, l'allaitement doit être interrompu. Femmes prévoyant de devenir enceintes 1 an après l'arrêt du cyclophosphamide ou 3 mois après l'arrêt de l'isatuximab