Isatuximab als Upfront-Therapie zur Behandlung von Hochrisiko-AL-Amyloidose

Einschlusskriterien:

• Histopathologische Diagnose der Amyloidose basierend auf dem Nachweis durch Immunhistochemie (IHC) und Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in Kongo-rot gefärbten Gewebeproben in einem anderen Organ als dem Knochenmark, charakteristischem elektronenmikroskopischem Erscheinungsbild oder Massenspektrometrie. Speziell für männliche Probanden ab 70 Jahren, die nur eine Herzbeteiligung haben, und Probanden afrikanischer Abstammung wird die massenspektrometrische Bestimmung von AL-Amyloid in einer Gewebebiopsie empfohlen, um andere Arten von Amyloidose wie altersbedingte Amyloidose oder erbliche Amyloidose auszuschließen ( ATTR-Mutation)

• Muss innerhalb der 6 Monate vor der Einwilligung einen Nachweis für eine Hochrisiko-AL-Amyloidose haben, die als eine der folgenden definiert ist:

  • Biomarker-basierte Indikatoren einer schweren Erkrankung: NT-proBNP > 8500 ng/l ODER hs-cTnT >= 50 ng/l
  • BUMC 2019 Stufe 3b erfordert sowohl TnI > 0,1 ng/ml als auch BNP > 700 pg/ml
  • Mayo 2012 Stufe 4, die Folgendes umfasst: a) cTnT >= 0,025 ng/ml oder hs-cTnT >= 40 ng/ml; b) NT-proBNP >= 1800 pg/ml; und c) dFLC >= 180 mg/l
  • Signifikante amyloidbedingte AL-Hypotonie (systolischer Blutdruck [SBP] < 100 mm Hg oder symptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks beim Aufstehen um > 20 mm Hg trotz medizinischer Behandlung [Fludrocortison, Midodrin usw.] in Abwesenheit von Volumen Erschöpfung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/µL
• Thrombozytenzahl >= 50.000 und Thrombozytentransfusion unabhängig für 1 Woche vor dem Screening
• Geschätzte Kreatinin-Clearance >= 20 ml/min/1,73 m^2 gemäß Definition der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin = < 2 x IULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3 x IULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 30 %
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Studienmedikation aufweisen. Die Auswirkungen der Protokolltherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen FCBP und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate nach Abschluss der Protokolltherapie eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Männer müssen während des gleichen Zeitraums, in dem sie der Anwendung von Verhütungsmitteln zustimmen müssen, auf die Samenspende verzichten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• > 1 vorherige Therapielinie
• Refraktär gegenüber jedem Proteasom-Inhibitor
• Vorherige CD38-Antikörper-Exposition

• Kardiale Ausschlüsse:

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie AUSSER bei Patienten mit einem Herzschrittmacher/implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD)
  • Baseline-QT-Intervall, korrigiert durch den institutionellen Ratenkorrekturalgorithmus (z. korrigiertes QT-Intervall nach Bazett-Formel [QTc]B oder korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia-Formel [QTcF]) > 500 ms AUSSER bei Patienten mit Herzschrittmacher
• Grad 2 oder höher periphere sensorische Neuropathie
• Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Überempfindlichkeit oder Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber Steroiden, Mannitol, vorgelatinierter Stärke, Natriumstearylfumarat, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz), Argininhydrochlorid, Poloxamer 188, Saccharose oder einem der anderen Bestandteile der Studientherapie, die nicht für eine Prämedikation mit Steroiden geeignet sind und H2-Blockern oder würde eine weitere Behandlung mit diesen Mitteln verbieten
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV) positiv, AUSSER wenn der Patient alle folgenden Bedingungen erfüllt: CD4 > 350 Zellen/mm3, nicht nachweisbare Viruslast, aufrechterhalten auf einem modernen therapeutischen Schema unter Verwendung von nicht mit CYP interagierenden Mitteln (z. ausgenommen Ritonavir) und kein unbehandeltes erworbenes Immunschwächesyndrom, das opportunistische Infektionen definiert
• Seropositiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) MIT AUSNAHME von Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind), müssen mit echten getestet werden -Zeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Messung des Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Spiegels. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA mittels PCR getestet werden
• Seropositiv für Hepatitis C, AUSSER im Rahmen eines anhaltenden virologischen Ansprechens [SVR], definiert als ohne Virämie für mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie
• Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom, Wildtyp- oder mutierte (ATTR)-Amyloidose und Waldenstrom-Makroglobulinämie
• Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern, Hyaluronidase, menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe Prüfbroschüre [IB]) oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten
• Patienten, die sich innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 des Zyklus 1 der Studie einer auf Plasmazellen gerichteten Behandlung, Strahlentherapie, Plasmapherese oder größeren Operation (wie vom Prüfarzt definiert) unterzogen haben. Die Patienten können gleichzeitig eine Therapie mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (z. B. Prednison bis zu, aber nicht mehr als 10 mg oral täglich oder ein Äquivalent) zur Symptombehandlung und Begleiterkrankungen erhalten
• Gleichzeitiger medizinischer Zustand oder Krankheit (z. B. aktive Infektion, die eine Behandlung mit einem parenteralen Antibiotikum erfordert, aktive Tuberkulose usw.), die ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen würde oder die Compliance oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte
• Bekannte oder vermutete Nichteinhaltung des Studienprotokolls (z. Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychische Störung) oder der Proband leidet an einer Erkrankung, bei der nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden wäre (z. B. sein Wohlbefinden gefährden) oder die verhindern könnte, begrenzen oder verwirren die protokollspezifischen Bewertungen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Protokolltherapie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Protokollbehandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Frauen, die 1 Jahr nach Absetzen von Cyclophosphamid oder 3 Monate nach Absetzen von Isatuximab eine Schwangerschaft planen