Isatuximab jako frontální terapie pro léčbu vysoce rizikové AL amyloidózy

Kritéria pro zařazení:

• Histopatologická diagnostika amyloidózy založená na detekci imunohistochemií (IHC) a mikroskopii s polarizačním světlem zeleného dvojlomného materiálu ve vzorcích tkáně barvených Kongo červení v jiném orgánu než kostní dřeni, charakteristický vzhled elektronové mikroskopie nebo hmotnostní spektrometrie. Speciálně pro muže ve věku 70 let nebo starší, kteří mají pouze postižení srdce, a subjekty afrického původu se doporučuje typizace AL amyloidu hmotnostní spektrometrií v biopsii tkáně, aby se vyloučily jiné typy amyloidózy, jako je věkem podmíněná amyloidóza nebo dědičná amyloidóza ( mutace ATTR)

• Musí mít důkazy o vysoce rizikové AL amyloidóze definované jako jeden z následujících kdykoli během 6 měsíců před udělením souhlasu:

  • Indikátory závažného onemocnění založené na biomarkerech: NT-proBNP > 8500 ng/l NEBO hs-cTnT >= 50 ng/l
  • BUMC 2019 fáze 3b vyžadující jak TnI > 0,1 ng/ml, tak BNP > 700 pg/ml
  • Mayo 2012 stadium 4, které zahrnuje každou z následujících: a) cTnT >= 0,025 ng/ml nebo hs-cTnT >= 40 ng/ml; b) NT-proBNP >= 1800 pg/ml; a c) dFLC >= 180 mg/l
  • Významná hypotenze související s AL amyloidem (systolický krevní tlak [SBP] < 100 mm Hg nebo symptomatická ortostatická hypotenze definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ve stoje o > 20 mm Hg navzdory medikamentózní léčbě [fludrokortison, midodrin atd.] při absenci objemu vyčerpání)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul
• Počet krevních destiček >= 50 000 a nezávislá transfuze krevních destiček po dobu 1 týdne před screeningem
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 20 ml/min/1,73 m^2, jak je definováno rovnicí spolupráce epidemiologie chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI)
• Celkový bilirubin < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (IULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kde celkový bilirubin = < 2 x IULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x IULN
• Ejekční frakce levé komory >= 30 %
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10 - 14 dnů před a znovu během 24 hodin po zahájení studijní medikace. Účinky protokolární terapie na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí FCBP a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po dokončení protokolární terapie. Muži se musí zdržet darování spermatu ve stejnou dobu, kdy musí souhlasit s užíváním antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Žena v plodném věku (FCBP) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu

Kritéria vyloučení:

• > 1 předchozí linie terapie
• Refrakterní vůči jakémukoli inhibitoru proteazomu
• Předchozí expozice protilátky CD38

• Srdeční vyloučení:

  • Subjekty s anamnézou setrvalé komorové tachykardie KROMĚ pacientů s kardiostimulátorem/implantabilním kardioverter-defibrilátorem (ICD)
  • Základní interval QT korigovaný institucionálním algoritmem korekce frekvence (např. korigovaný QT interval podle Bazettova vzorce [QTc]B nebo korigovaný QT interval podle Fridericia vzorce [QTcF]) > 500 ms KROMĚ pacientů s kardiostimulátorem
• Periferní senzorická neuropatie 2. nebo vyššího stupně
• Obdrželi jste jakýkoli testovaný lék do 14 dnů nebo 5 poločasů testovaného léku, podle toho, co je delší
• Hypersenzitivita nebo anamnéza nesnášenlivosti na steroidy, mannitol, předbobtnalý škrob, stearylfumarát sodný, histidin (jako báze a hydrochloridová sůl), arginin hydrochlorid, poloxamer 188, sacharózu nebo kteroukoli další složku studované terapie, která není vhodná k premedikaci steroidy a H2 blokátory nebo by zakazovaly další léčbu těmito látkami
• Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), S VÝJIMKOU, že pacient splňuje všechny následující podmínky: CD4 > 350 buněk/mm3, nedetekovatelná virová zátěž, udržovaný na moderním terapeutickém režimu s použitím látek neinteragujících s CYP (např. s výjimkou ritonaviru) a žádný neléčený syndrom získané imunodeficience definující oportunní infekce
• Séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) KROMĚ subjektů s vyřešenou infekcí (tj. subjektů, které jsou pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [antiHBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [antiHBs]) musí být vyšetřeny pomocí skutečného -časová polymerázová řetězová reakce (PCR) měření hladin deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. Jedinci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita antiHBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR
• Séropozitivní na hepatitidu C S VÝJIMKOU v podmínkách setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako bez virémie po dobu nejméně 12 týdnů po dokončení antivirové terapie
• Polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, syndrom monoklonálních proteinů a kožních změn (POEMS), amyloidóza divokého typu nebo mutovaná (ATTR) a Waldenstromova makroglobulinémie
• Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na monoklonální protilátky, hyaluronidázu, lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz výzkumná brožura [IB]) nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců
• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli léčbu zaměřenou na plazmatické buňky, radioterapii, plazmaferézu nebo velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 1 týdne před cyklem 1 den 1 studie. Pacienti mohou dostávat souběžnou léčbu nízkými dávkami kortikosteroidů (např. prednison až do, ale ne více než 10 mg perorálně denně nebo jeho ekvivalent) pro zvládání symptomů a komorbidní stavy
• Současný zdravotní stav nebo onemocnění (např. aktivní infekce vyžadující léčbu parenterálním antibiotikem, aktivní tuberkulóza atd.), které by vystavovaly nadměrnému riziku pro pacienta nebo mohou narušovat dodržování nebo interpretaci výsledků studie
• Známý nebo podezřelý z toho, že není schopen dodržet protokol studie (např. alkoholismus, drogová závislost nebo psychická porucha) nebo má subjekt jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu subjektu (např. ohrožovala jeho pohodu) nebo který by mohl zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože protokolární terapie má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku protokolární léčby matky, kojení by mělo být přerušeno. Ženy plánující otěhotnět 1 rok po vysazení cyklofosfamidu nebo 3 měsíce po vysazení isatuximabu