Isatuximab come terapia iniziale per il trattamento dell'amiloidosi AL ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istopatologica di amiloidosi basata sul rilevamento mediante immunoistochimica (IHC) e microscopia a luce polarizzante di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto macchiato di rosso Congo in un organo diverso dal midollo osseo, aspetto caratteristico al microscopio elettronico o spettrometria di massa. In particolare per i soggetti di sesso maschile di età pari o superiore a 70 anni che hanno solo coinvolgimento cardiaco e soggetti di origine africana, si raccomanda la tipizzazione spettrometrica di massa dell'amiloide AL in una biopsia tissutale per escludere altri tipi di amiloidosi come l'amiloidosi correlata all'età o l'amiloidosi ereditaria. mutazione ATTR)

• Deve avere evidenza di amiloidosi AL ad alto rischio definita come una delle seguenti in qualsiasi momento entro i 6 mesi prima del consenso:

  • Indicatori di malattia grave basati su biomarcatori: NT-proBNP > 8500 ng/L O hs-cTnT >= 50 ng/L
  • BUMC 2019 fase 3b che richiede sia TnI > 0,1 ng/ml che BNP > 700 pg/ml
  • Mayo 2012 stage 4 che include ciascuno dei seguenti a) cTnT >= 0,025 ng/mL o hs-cTnT >= 40 ng/mL; b) NT-proBNP >= 1800 pg/mL; e c) dFLC >= 180 mg/L
  • Ipotensione significativa correlata all'amiloide AL (pressione arteriosa sistolica [SBP] < 100 mm Hg o ipotensione ortostatica sintomatica definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta di > 20 mm Hg nonostante la gestione medica [fludrocortisone, midodrina, ecc.] in assenza di volume esaurimento)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
• Conta piastrinica >= 50.000 e trasfusione piastrinica indipendente per 1 settimana prima dello screening
• Clearance stimata della creatinina >= 20 ml/min/1,73 m^2 come definito dall'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI)
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (IULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, nel qual caso bilirubina totale = < 2 x IULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x IULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 30%
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del farmaco in studio. Gli effetti della terapia protocollare sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, FCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo il completamento del protocollo terapia. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante lo stesso periodo in cui devono accettare di usare la contraccezione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Una donna in età fertile (FCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• > 1 precedente linea di terapia
• Refrattario a qualsiasi inibitore del proteasoma
• Precedente esposizione all'anticorpo CD38

• Esclusioni cardiache:

  • Soggetti con una storia di tachicardia ventricolare sostenuta AD ECCEZIONE dei pazienti con pacemaker/defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD)
  • Intervallo QT di riferimento corretto dall'algoritmo di correzione del tasso istituzionale (ad es. intervallo QT corretto secondo la formula di Bazett [QTc]B o intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia [QTcF]) > 500 msec TRANNE nei pazienti con pacemaker
• Neuropatia sensoriale periferica di grado 2 o superiore
• Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
• Ipersensibilità o anamnesi di intolleranza a steroidi, mannitolo, amido pregelatinizzato, sodio stearil fumarato, istidina (come base e sale cloridrato), arginina cloridrato, poloxamer 188, saccarosio o uno qualsiasi degli altri componenti della terapia in studio che non sono suscettibili di premedicazione con steroidi e H2 bloccanti o vieterebbero ulteriori trattamenti con questi agenti
• Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) TRANNE se il paziente soddisfa tutti i seguenti requisiti: CD4 > 350 cellule/mm3, carica virale non rilevabile, mantenimento del moderno regime terapeutico che utilizza agenti che non interagiscono con il CYP (ad es. escluso ritonavir) e nessuna sindrome da immunodeficienza acquisita non trattata che definisce infezioni opportunistiche
• Sieropositivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) TRANNE i soggetti con infezione risolta (ovvero i soggetti positivi per gli anticorpi dell'antigene centrale dell'epatite B [antiHBc] e/o gli anticorpi dell'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) a tempo dei livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. Soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività antiHBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR
• Sieropositivo per epatite C TRANNE nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come senza viremia per almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale
• Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, sindrome da proteina monoclonale e alterazioni cutanee (POEMS), amiloidosi di tipo selvaggio o mutato (ATTR) e macroglobulinemia di Waldenstrom
• Allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli anticorpi monoclonali, alla ialuronidasi, alle proteine ​​umane o ai loro eccipienti (fare riferimento alla brochure sperimentale [IB]) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi
• Pazienti che hanno subito qualsiasi trattamento diretto alle plasmacellule, radioterapia, plasmaferesi o intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1 dello studio. I pazienti possono ricevere una terapia concomitante con corticosteroidi a basso dosaggio (ad esempio, prednisone fino a ma non più di 10 mg per via orale al giorno o suo equivalente) per la gestione dei sintomi e condizioni di comorbidità
• Condizione medica o malattia concomitante (ad esempio, infezione attiva che richiede un trattamento con un antibiotico parenterale, tubercolosi attiva, ecc.) che esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o potrebbe interferire con la compliance o l'interpretazione dei risultati dello studio
• Conosciuto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio (ad es. alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il soggetto presenta qualsiasi condizione per la quale, a parere dell'investigatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la terapia del protocollo ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento protocollare della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Donne che pianificano una gravidanza 1 anno dopo l'interruzione della ciclofosfamide o 3 mesi dopo l'interruzione di isatuximab