Izatuksymab jako wstępna terapia w leczeniu amyloidozy AL wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie histopatologiczne amyloidozy na podstawie wykrycia metodami immunohistochemicznymi (IHC) i mikroskopii w świetle polaryzacyjnym zielonego materiału dwójłomnego w wybarwionych na czerwono Kongo próbkach tkanek w narządzie innym niż szpik kostny, charakterystycznego wyglądu w mikroskopie elektronowym lub spektrometrii mas. Szczególnie w przypadku mężczyzn w wieku 70 lat lub starszych, którzy mają tylko zajęcie serca, oraz osób pochodzenia afrykańskiego, zaleca się typowanie amyloidu AL metodą spektrometrii mas w biopsji tkanki, aby wykluczyć inne rodzaje amyloidozy, takie jak amyloidoza związana z wiekiem lub amyloidoza dziedziczna. mutacja ATTR)

• Musi mieć dowód na amyloidozę AL wysokiego ryzyka zdefiniowaną jako jedno z poniższych w dowolnym momencie w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody:

  • Oparte na biomarkerach wskaźniki ciężkiej choroby: NT-proBNP > 8500 ng/L LUB hs-cTnT >= 50 ng/L
  • BUMC 2019 etap 3b wymagający zarówno TnI > 0,1 ng/mL, jak i BNP > 700 pg/mL
  • Maj 2012 etap 4, który obejmuje każde z poniższych a) cTnT >= 0,025 ng/mL lub hs-cTnT >= 40 ng/mL; b) NT-proBNP >= 1800 pg/ml; oraz c) dFLC >= 180 mg/l
  • Znaczące niedociśnienie związane z amyloidem AL (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] < 100 mm Hg lub objawowe niedociśnienie ortostatyczne zdefiniowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi po zmianie pozycji na stojącą o > 20 mm Hg pomimo leczenia [fludrokortyzon, midodryna itp.] przy braku płynów wyczerpanie)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul
• Liczba płytek krwi >= 50 000 i niezależność od transfuzji płytek krwi przez 1 tydzień przed badaniem przesiewowym
• Szacunkowy klirens kreatyniny >= 20 ml/min/1,73 m^2 zgodnie z równaniem współpracy epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI)
• Bilirubina całkowita < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN) z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, w którym to przypadku bilirubina całkowita =< 2 x IULN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3 x IULN
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 30%
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10–14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku. Wpływ terapii protokołowej na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu FCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 5 miesięcy po zakończeniu terapii zgodnej z protokołem. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie, w którym muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu

Kryteria wyłączenia:

• > 1 wcześniejsza linia terapii
• Oporny na wszelkie inhibitory proteasomów
• Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała CD38

• Wykluczenia sercowe:

  • Osoby z utrzymującym się częstoskurczem komorowym w wywiadzie Z WYJĄTKIEM pacjentów ze stymulatorem serca/wszczepialnym kardiowerterem-defibrylatorem (ICD)
  • Wyjściowy odstęp QT skorygowany przez instytucjonalny algorytm korekty częstości (np. skorygowany odstęp QT według wzoru Bazetta [QTc]B lub skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericia [QTcF]) > 500 ms Z WYJĄTKIEM pacjentów z rozrusznikiem serca
• Obwodowa neuropatia czuciowa stopnia 2 lub wyższego
• Otrzymał dowolny badany lek w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Nadwrażliwość lub nietolerancja w wywiadzie na steroidy, mannitol, preżelatynizowaną skrobię, stearylofumaran sodu, histydynę (jako zasadę i chlorowodorek), chlorowodorek argininy, poloksamer 188, sacharozę lub którykolwiek z pozostałych składników badanej terapii, których nie można poddać premedykacji steroidami i H2-blokerów lub uniemożliwiłoby dalsze leczenie tymi lekami
• Pozytywny na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), Z WYJĄTKIEM sytuacji, gdy pacjent spełnia wszystkie poniższe warunki: CD4 > 350 komórek/mm3, niewykrywalne miano wirusa, utrzymywane zgodnie z nowoczesnym schematem terapeutycznym z wykorzystaniem środków niewchodzących w interakcje z CYP (np. z wyłączeniem rytonawiru) i nieleczony zespół nabytego niedoboru odporności definiujący zakażenia oportunistyczne
• Osoby seropozytywne w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) Z WYJĄTKIEM osób z ustąpiącym zakażeniem (tj. osób z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBc] i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) należy poddać badaniu przesiewowemu przy użyciu -czasowy pomiar reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) poziomu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (dodatni wynik antyHBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR
• Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C Z WYJĄTKIEM trwałej odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako brak wiremii przez co najmniej 12 tygodni po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego
• Zespół polineuropatii, organomegalii, endokrynopatii, białek monoklonalnych i zmian skórnych (POEMS), amyloidozy typu dzikiego lub zmutowanej (ATTR) i makroglobulinemii Waldenstroma
• Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na przeciwciała monoklonalne, hialuronidazę, białka ludzkie lub ich substancje pomocnicze (patrz broszura badawcza [IB]) lub znana wrażliwość na produkty pochodzenia ssaków
• Pacjenci, którzy przeszli jakiekolwiek leczenie ukierunkowane na komórki plazmatyczne, radioterapię, plazmaferezę lub poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 1 tygodnia przed 1. cyklem 1. dnia badania. Pacjenci mogą otrzymywać jednocześnie terapię małymi dawkami kortykosteroidów (np. prednizonem do 10 mg doustnie na dobę, ale nie więcej niż 10 mg doustnie na dobę lub jego odpowiednik) w leczeniu objawów i chorób współistniejących
• Współistniejący stan chorobowy lub choroba (np. czynna infekcja wymagająca leczenia antybiotykiem podawanym pozajelitowo, aktywna gruźlica itp.), która naraziłaby pacjenta na nadmierne ryzyko lub mogłaby zakłócić zgodność lub interpretację wyników badania
• Znany lub podejrzewany o nieprzestrzeganie protokołu badania (np. alkoholizm, uzależnienie od narkotyków lub zaburzenie psychiczne) lub pacjent cierpi na jakikolwiek stan, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika (np. ograniczać lub zakłócać oceny określone w protokole
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ terapia oparta na protokole ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do protokołowego leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią. Kobiety planujące ciążę 1 rok po odstawieniu cyklofosfamidu lub 3 miesiące po odstawieniu izatuksymabu