Изатуксимаб в качестве начальной терапии для лечения AL-амилоидоза высокого риска

Критерии включения:

• Гистопатологический диагноз амилоидоза основан на выявлении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и микроскопии в поляризационном свете зеленого двулучепреломляющего материала в образцах тканей, окрашенных конго красным, в органах, отличных от костного мозга, характерных проявлениях при электронной микроскопии или масс-спектрометрии. Специально для мужчин в возрасте 70 лет и старше с поражением только сердца и лиц африканского происхождения рекомендуется масс-спектрометрическое типирование AL-амилоида в биопсии ткани для исключения других типов амилоидоза, таких как возрастной амилоидоз или наследственный амилоидоз. Мутация АТТР)

• Должны быть доказательства высокого риска амилоидоза AL, определяемого как одно из следующего, в любое время в течение 6 месяцев до согласия:

  • Показатели тяжелого заболевания на основе биомаркеров: NT-proBNP > 8500 нг/л ИЛИ hs-cTnT >= 50 нг/л
  • BUMC 2019, стадия 3b, требующая как TnI > 0,1 нг/мл, так и BNP > 700 пг/мл
  • Mayo 2012, стадия 4, которая включает каждое из следующего: a) cTnT >= 0,025 нг/мл или hs-cTnT >= 40 нг/мл; б) NT-proBNP >= 1800 пг/мл; и c) dFLC >= 180 мг/л
  • Значительная гипотензия, связанная с AL-амилоидом (систолическое артериальное давление [САД] < 100 мм рт. ст. или симптоматическая ортостатическая гипотензия, определяемая как снижение систолического артериального давления при стоянии > 20 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение [флудрокортизон, мидодрин и т. д.] при отсутствии объема истощение)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Количество тромбоцитов >= 50 000 и независимое переливание тромбоцитов в течение 1 недели до скрининга
• Расчетный клиренс креатинина >= 20 мл/мин/1,73 m^2 согласно уравнению сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)
• Общий билирубин < 1,5 x верхняя граница установленной нормы (IULN), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин = < 2 x IULN
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 x IULN
• Фракция выброса левого желудочка >= 30%
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала приема исследуемого препарата. Влияние протокольной терапии на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине FCBP и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после завершения протокольной терапии. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение того же периода, когда они должны дать согласие на использование контрацепции. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщина детородного возраста (ПСПП) – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.

Критерий исключения:

• > 1 предшествующая линия терапии
• Рефрактерность к любому ингибитору протеасом
• Предшествующее воздействие антител CD38

• Кардиальные исключения:

  • Субъекты с устойчивой желудочковой тахикардией в анамнезе, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ пациентов с кардиостимулятором/имплантируемым кардиовертер-дефибриллятором (ИКД)
  • Исходный интервал QT, скорректированный с помощью институционального алгоритма коррекции скорости (например, скорректированный интервал QT по формуле Базетта [QTc]B или скорректированный интервал QT по формуле Фридериции [QTcF]) > 500 мс, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ пациентов с кардиостимулятором
• Периферическая сенсорная невропатия 2 степени или выше
• Получал любой исследуемый препарат в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше
• Гиперчувствительность или история непереносимости стероидов, маннита, прежелатинизированного крахмала, стеарилфумарата натрия, гистидина (в виде основания и гидрохлорида), аргинина гидрохлорида, полоксамера 188, сахарозы или любого другого компонента исследуемой терапии, которые не поддаются премедикации стероидами. и Н2-блокаторов или запрещает дальнейшее лечение этими агентами
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ случаев, когда пациент отвечает всем следующим требованиям: CD4 > 350 клеток/мм3, неопределяемая вирусная нагрузка, поддерживаемая современным терапевтическим режимом с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP (например, исключая ритонавир), и отсутствие нелеченого синдрома приобретенного иммунодефицита, определяющего оппортунистические инфекции
• Серопозитивный на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]), ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ субъектов с разрешившейся инфекцией (т. е. субъектов с положительным результатом на антитела к коровому антигену гепатита В [antiHBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [antiHBs]) необходимо подвергнуть скринингу с использованием реальных измерение уровня дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) во время полимеразной цепной реакции (ПЦР). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Субъекты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительные результаты на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
• Серопозитивный на гепатит С, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как отсутствие виремии в течение не менее 12 недель после завершения противовирусной терапии.
• Полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, синдром моноклонального белка и изменений кожи (POEMS), дикий или мутантный (ATTR) амилоидоз и макроглобулинемия Вальденстрема
• Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость моноклональных антител, гиалуронидазы, белков человека или их вспомогательных веществ (см. исследовательскую брошюру [IB]) или известная чувствительность к продуктам, полученным из млекопитающих
• Пациенты, которые прошли какое-либо лечение, направленное на плазматические клетки, лучевую терапию, плазмаферез или серьезное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 1 недели до 1-го дня 1-го цикла исследования. Пациенты могут получать сопутствующую терапию низкими дозами кортикостероидов (например, преднизолон до, но не более 10 мг перорально ежедневно или его эквивалент) для лечения симптомов и сопутствующих заболеваний.
• Сопутствующее медицинское состояние или заболевание (например, активная инфекция, требующая лечения парентеральным антибиотиком, активный туберкулез и т. д.), которые представляют чрезмерный риск для пациента или могут помешать соблюдению или интерпретации результатов исследования.
• Известные или подозреваемые в неспособности соблюдать протокол исследования (например, алкоголизм, наркотическая зависимость или психологическое расстройство) или у субъекта есть какое-либо состояние, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам субъекта (например, ставит под угрозу его благополучие) или которое может предотвратить, ограничивать или путать оценки, указанные в протоколе
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что протокольная терапия может иметь тератогенные или абортивные эффекты. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к протокольному лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить. Женщины, планирующие забеременеть через 1 год после отмены циклофосфамида или через 3 месяца после отмены изатуксимаба