Harmonisk forhold hos pasienter med GLUT1-mangelsyndrom

Glukosetransportørmangelsyndrom type 1 (GLUT1DS) er en sjelden, genetisk betinget, nevrometabolsk lidelse. Den nylig estimerte forekomsten er rundt 1,65-2,22/100 000. GLUT1-mangelsyndrom er forårsaket av tilstedeværelsen av patogene mutasjoner i SLC2A1-genet, hvis haploinsuffisiens fører til redusert tilgjengelighet av glukose i hjernen med konsekvenser for hjernens funksjon. Ketogene kostholdsterapier (KDT) - dietter med høyt fettinnhold, redusert karbohydratinnhold og tilstrekkelig proteininnhold - representerer dagens standard for behandling av syndromet: ketonlegemer krysser blod-hjerne-barrieren og er en alternativ energikilde for hjernens metabolisme.

Det anslås at rundt 90 % av de berørte pasientene har ulike patologiske gangmønstre. Ataksisk, spastisk, ataksospastisk eller dystonisk gange er de viktigste manifestasjonene som er beskrevet til dags dato.

Den kinematiske ganganalysen med treghetssensorer representerer en metode som er lett anvendelig i klinisk praksis, med mulig anvendelse i en rekke nevrologiske syndromer i pediatrisk og voksen alder. En enkelt enhet som bæres på lumbalnivå kan nøyaktig måle spatio-temporale parametere for gangart. Dessuten er det med dette verktøyet mulig å vurdere flere trunk-treghetsindekser. Spesielt er Harmonic Ratio (HR), en representativ indeks på flyten og rytmen til gangsyklusen. Sammen med den største Lyapunov-eksponenten (LLE), som er en validert metode for å kvantifisere gangstabilitet hos unge og gamle voksne, er disse pålitelige parametere for å evaluere eventuelle gangforandringer hos den nevrologiske pasienten.

Gjennom den kinematiske ganganalysen vil det være mulig å få en nøyaktig karakterisering av ganglaget til pasienter med GLUT1DS. Dette vil i første omgang gi bedre kunnskap om bevegelsesparametre i denne sjeldne pasientgruppen. Gitt at kinematisk analyse gjennom en bærbar sensor er en metode som enkelt kan integreres i daglig klinisk praksis, kan dataene som innhentes bli prognostiske biomarkører og signifikante utfallsmål for sykdommen (også i forhold til mulige forbedringer som stammer fra behandling med en ketogen diett eller i sammenheng med fremtidige farmakologiske studier).

Til slutt kan identifiseringen av et karakteristisk gangmønster lette å sette opp ad hoc nevromotoriske rehabiliteringsaktiviteter som er så personlig tilpasset som mulig.

Studien vår har derfor det innovative målet å gi en nøyaktig analyse av spatio-temporale og kinematiske parametre for gang hos pasienter med GLUT1DS, også å gi trunk treghetsindekser, og å korrelere disse egenskapene med andre kliniske manifestasjoner av syndromet, dets naturlige progresjon, og respons på behandling.

- Studiet er delt inn i 2 arbeidspakker (WP):

WP1, som representerer kjernen i dette prosjektet, er en observasjonell case-control studie.

WP2, som representerer en pilotdelstudie, er en prospektiv kohortstudie.

Innenfor WP1 vil forsøkspersonene delta i en enkelt økt (V1).

Innenfor WP2 vil forsøkspersonene bli fulgt opp med 4 ytterligere besøk (henholdsvis V2, V3, V4 og V5), med 6 måneders mellomrom.

Emner som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli påmeldt og vil delta i studieøktene.

Evalueringsplan planlagt:

Pasientene vil gjennomgå fire forskjellige besøk, på fire forskjellige tidspunkter:

• Første besøk (V1): signering av informert samtykke, innsamling av klinisk-demografiske data, antropometriske målinger, sammenstilling av ABC-Movement 2, instrumentell ganganalyse.
• Andre besøk (V2): seks måneder etter forrige, klinisk re-evaluering, innsamling av antropometriske målinger, sammenstilling av ABC-Bevegelse 2, instrumentell ganganalyse.
• Tredje besøk (V3): seks måneder etter det forrige, klinisk re-evaluering, innsamling av antropometriske målinger, sammenstilling av ABC-Movement 2, instrumentell ganganalyse.
• Fjerde besøk (V4): seks måneder etter det forrige, klinisk re-evaluering, innsamling av antropometriske målinger, sammenstilling av ABC-Bevegelse 2, instrumentell ganganalyse.
• Femte besøk (V5): seks måneder etter det forrige, klinisk re-evaluering, innsamling av antropometriske målinger, sammenstilling av ABC-Bevegelse 2, instrumentell ganganalyse.

Ganganalyseprosedyre:

For å innhente gangdata vil en treghetssensor (BTS G-Walk, BTS, Milano, Italia) plasseres på nivå med den femte korsryggvirvelen (L5) ved hjelp av et ergonomisk belte. Treghetssensoren kommuniserer med en bærbar PC via Bluetooth-tilkobling for datalogging og offline-analyse. Sensoren har et triaksialt akselerometer (16 bits/akse), triaksialt magnetometer (13 bits) og triaksialt gyroskop (16 bits/akse). Samplingsfrekvensen er 100 Hz, lineære og vinkelmessige trunkakselerasjoner i anteroposterior (AP), mediolateral (ML) og vertikal (V) retning vil bli registrert.

"Walk+"-protokollen til G-STUDIO-programvaren (G-STUDIO, BTS, Milano, Italia) vil bli brukt til å oppdage trunkakselerasjon, venstre og høyre gangsyklusfaser og spatiotemporale parametere for bekkenkinematikk.

Det harmoniske forholdet vil bli beregnet som trunkakselerasjonsdata langs tre retninger (vertikalt, mediolateralt og anteroposteriort), og dekomponerer komponentene i signalet til dets harmoniske, som forholdet mellom summen av de første 10 partall og de første 10 odde harmoniske multipler av grunnfrekvensene.

De andre trunk-treghetsindeksene som beregnes vil være den største Lyapunov-eksponenten (LLE), variasjonskoeffisient (CV), normalisert rykk-score (NJS), gjentakskvantifiseringsanalysen (RQA), som beskrevet i et tidligere arbeid av Castiglia et al. Vi vil også vurdere Multiscale entropy (MSE), som beskrevet av Bisi et al.

Før den eksperimentelle økten vil deltakerne bli forklart at de skal gå på bakken langs en forhåndsetablert sti. Det vil bli gitt instruksjoner om å gå med en hastighet som samsvarer med vanlig gange, langs en korridor som er omtrent 3 m bred og 30 m lang, i fravær av ytre faktorer som kan forstyrre tråkkfrekvensen og rytmen til gangsyklusen. Fem påfølgende tester vil bli gjennomført. Forsøkene vil bli avbrutt dersom pasienten skulle rapportere intoleranse overfor prosedyren, asteni eller smerte.

- Statistisk plan:

Med henvisning til arbeidet Castiglia et al 2021, som utfører en kinematisk analyse på en kohort av pasienter med Parkinsons sykdom vs kontroller, antar vi å oppnå en lignende effektstørrelse på 0,74.

Tatt i betraktning en ensidig t-test for sammenligningen mellom de to gruppene (pasienter og kontroller), med alfasignifikans 0,05 potens 0,8 og effektstørrelse 0,74, oppnår vi et minimum antall på 24 forsøkspersoner per gruppe.

En foreløpig normalitetsanalyse vil bli utført for å avgjøre om man skal bruke parametriske eller ikke-parametriske metoder, gjennom grafisk representasjon og Shapiro Wilk-test. Numeriske variabler vil bli beskrevet som gjennomsnitt og standardavvik (eller median og kvartiler hvis det er hensiktsmessig), kategoriske variabler som råtall og prosent.

De to gruppene vil bli sammenlignet med t-test eller Mann Whitney for uavhengige prøver.

Korrelasjon med alder vil bli verifisert av Pearson (eller Spearman hvis det er aktuelt) korrelasjonskoeffisient, både internt i gruppen og globalt.

Korrelasjonen med de kvantitative parameterne vil bli verifisert av Pearsons (eller Spearmans hvis det er hensiktsmessig) korrelasjonskoeffisient, både intra-gruppe og globalt.

Korrelasjoner med kvalitative parametere vil bli evaluert ved t-test eller ANOVA (Mann Whitney eller Kruskal Wallis hvis ikke normal).

Sammenligningen av HR mellom V1, V2, V3, V4 og V5 vil bli utført ved gjentatte mål ANOVA (mellom gruppefaktor, innenfor faktor ved tidspunkt).