Proporção Harmônica em Pacientes com Síndrome de Deficiência de GLUT1

A síndrome de deficiência do transportador de glicose tipo 1 (GLUT1DS) é um distúrbio neurometabólico raro, geneticamente determinado. A incidência recentemente estimada é de cerca de 1,65-2,22/100.000. A síndrome de deficiência de GLUT1 é causada pela presença de mutações patogênicas no gene SLC2A1, cuja haploinsuficiência leva a uma redução da disponibilidade de glicose no cérebro com repercussões na função cerebral. As terapias dietéticas cetogênicas (KDT) - dietas com alto teor de gordura, baixo teor de carboidratos e teor adequado de proteínas - representam o padrão atual de tratamento para a síndrome: os corpos cetônicos atravessam a barreira hematoencefálica e são uma fonte alternativa de energia para o metabolismo cerebral.

Estima-se que cerca de 90% dos pacientes acometidos apresentem vários padrões patológicos de marcha. Andar atáxico, espástico, ataxoespástico ou distônico são as principais manifestações descritas até o momento.

A análise cinemática da marcha com sensores inerciais representa um método de fácil aplicação na prática clínica, com possível aplicação em inúmeras síndromes neurológicas da idade pediátrica e adulta. Um único dispositivo usado no nível lombar pode medir com precisão os parâmetros espaço-temporais da marcha. Além disso, com esta ferramenta é possível avaliar diversos Índices Inerciais do Tronco. Em particular, a Razão Harmônica (FC), é um índice representativo da fluidez e ritmicidade do ciclo da marcha. Juntamente com o maior expoente de Lyapunov (LLE), que é um método validado para quantificar a estabilidade da marcha em adultos jovens e idosos, são parâmetros confiáveis ​​para avaliar qualquer alteração da marcha no paciente neurológico.

Através da análise cinemática da marcha, será possível obter uma caracterização precisa da marcha de pacientes com GLUT1DS. Isso permitirá, em primeiro lugar, um melhor conhecimento dos parâmetros locomotores nesta rara coorte de pacientes. Dado que a análise cinemática através de um sensor vestível é um método que pode ser facilmente integrado na prática clínica diária, os dados obtidos podem tornar-se biomarcadores prognósticos e medidas de resultados significativos da doença (também em relação a possíveis melhorias decorrentes do tratamento com uma dieta cetogênica ou no contexto de futuros ensaios farmacológicos).

Por fim, a identificação de um padrão de marcha característico pode facilitar o estabelecimento de atividades ad hoc de reabilitação neuromotora o mais personalizadas possível.

Nosso estudo tem, portanto, o objetivo inovador de fornecer uma análise precisa dos parâmetros espaço-temporais e cinemáticos da marcha em pacientes com GLUT1DS, fornecendo também Índices Inerciais do Tronco, e correlacionar essas características com outras manifestações clínicas da síndrome, sua evolução natural, e resposta ao tratamento.

- O estudo está dividido em 2 work-packages (WP):

O WP1, que representa o núcleo do presente projeto, é um estudo observacional de caso-controle.

O WP2, que representa um subestudo piloto, é um estudo de coorte prospectivo.

Dentro do WP1, os sujeitos participarão de uma única sessão (V1).

Dentro do WP2, os indivíduos serão acompanhados com mais 4 visitas (V2, V3, V4 e V5, respectivamente), espaçadas de 6 meses.

Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão serão inscritos e participarão das sessões de estudo.

Esquema de avaliação previsto:

Os pacientes serão submetidos a quatro consultas distintas, em quatro momentos distintos:

• Primeira visita (V1): assinatura do consentimento informado, coleta de dados clínico-demográficos, medidas antropométricas, compilação do ABC-Movimento 2, análise instrumental da marcha.
• Segunda consulta (V2): seis meses após a anterior, reavaliação clínica, coleta de medidas antropométricas, compilação do ABC-Movimento 2, análise instrumental da marcha.
• Terceira consulta (V3): seis meses após a anterior, reavaliação clínica, coleta de medidas antropométricas, compilação do ABC-Movimento 2, análise instrumental da marcha.
• Quarta consulta (V4): seis meses após a anterior, reavaliação clínica, coleta de medidas antropométricas, compilação do ABC-Movimento 2, análise instrumental da marcha.
• Quinta consulta (V5): seis meses após a anterior, reavaliação clínica, coleta de medidas antropométricas, compilação do ABC-Movimento 2, análise instrumental da marcha.

Procedimento de análise da marcha:

Para adquirir dados de caminhada, um sensor inercial (BTS G-Walk, BTS, Milão, Itália) será colocado no nível da quinta vértebra lombar (L5) usando um cinto ergonômico. O sensor inercial se comunica com um laptop via conexão Bluetooth para registro de dados e análise offline. O sensor incorpora um acelerômetro triaxial (16 bits/eixo), magnetômetro triaxial (13 bits) e giroscópio triaxial (16 bits/eixo). A frequência de amostragem é de 100 Hz, serão registradas as acelerações linear e angular do tronco nas direções anteroposterior (AP), mediolateral (ML) e vertical (V).

O protocolo "Walk+" do software G-STUDIO (G-STUDIO, BTS, Milão, Itália) será utilizado para detectar a aceleração do tronco, as fases esquerda e direita do ciclo da marcha e os parâmetros espaço-temporais da cinemática pélvica.

A razão harmônica será calculada como dados de aceleração do tronco em três direções (vertical, médio-lateral e anteroposterior), decompondo as componentes do sinal em seus harmônicos, como a razão entre a soma dos 10 primeiros harmônicos pares e os 10 primeiros ímpares múltiplos das frequências fundamentais.

Os demais Índices Inerciais do Tronco calculados serão o maior expoente de Lyapunov (LLE), coeficiente de variação (CV), escore normalizado de jerk (NJS), análise de quantificação de recorrência (RQA), conforme descrito em trabalho anterior de Castiglia et al. Também avaliaremos a entropia multiescala (MSE), conforme descrito por Bisi et al.

Antes da sessão experimental, será explicado aos participantes que irão caminhar no terreno ao longo de um percurso pré-estabelecido. Serão dadas instruções para caminhar em velocidade compatível com a caminhada habitual, ao longo de um corredor de aproximadamente 3 m de largura e 30 m de comprimento, na ausência de fatores externos que possam interferir na cadência e no ritmo do ciclo da marcha. Serão realizados cinco testes consecutivos. Os ensaios serão interrompidos caso o paciente relate intolerância ao procedimento, astenia ou dor.

- Plano Estatístico:

Referindo-se ao trabalho de Castiglia et al 2021, que realiza uma análise cinemática em uma coorte de pacientes com doença de Parkinson versus controles, hipotetizamos a obtenção de um tamanho de efeito semelhante de 0,74.

Considerando um teste t unicaudal para a comparação entre os dois grupos (pacientes e controles), com significância alfa 0,05 poder 0,8 e tamanho do efeito 0,74, obtemos um número mínimo de 24 sujeitos por grupo.

Uma análise preliminar de normalidade será realizada para decidir se usar métodos paramétricos ou não paramétricos, por meio de representação gráfica e teste de Shapiro Wilk. Variáveis ​​numéricas serão descritas como média e desvio padrão (ou mediana e quartis, se apropriado), variáveis ​​categóricas como número bruto e porcentagem.

Os dois grupos serão comparados pelo teste t ou Mann Whitney para amostras independentes.

A correlação com a idade será verificada pelo coeficiente de correlação de Pearson (ou Spearman, se apropriado), tanto intragrupo quanto globalmente.

A correlação com os parâmetros quantitativos será verificada pelo coeficiente de correlação de Pearson (ou de Spearman se for o caso), tanto intragrupo quanto globalmente.

Correlações com parâmetros qualitativos serão avaliadas pelo teste t ou ANOVA (Mann Whitney ou Kruskal Wallis se não normal).

A comparação da FC entre V1, V2, V3, V4 e V5 será realizada por ANOVA de medidas repetidas (fator entre o grupo, fator dentro do ponto no tempo).