Harmonisches Verhältnis bei Patienten mit GLUT1-Mangelsyndrom

Das Glukosetransporter-Mangel-Syndrom Typ 1 (GLUT1DS) ist eine seltene, genetisch bedingte neurometabolische Störung. Die kürzlich geschätzte Inzidenz liegt bei etwa 1,65–2,22/100.000. Das GLUT1-Mangelsyndrom wird durch das Vorhandensein pathogener Mutationen im SLC2A1-Gen verursacht, deren Haploinsuffizienz zu einer verringerten Verfügbarkeit von Glukose im Gehirn mit Auswirkungen auf die Gehirnfunktion führt. Ketogene Diättherapien (KDT) – Diäten mit hohem Fettanteil, reduziertem Kohlenhydratanteil und ausreichendem Proteingehalt – stellen den aktuellen Behandlungsstandard für das Syndrom dar: Ketonkörper überwinden die Blut-Hirn-Schranke und sind eine alternative Energiequelle für den Hirnstoffwechsel.

Es wird geschätzt, dass etwa 90 % der betroffenen Patienten verschiedene pathologische Gangmuster aufweisen. Ataxisches, spastisches, ataxospastisches oder dystonisches Gehen sind die bisher hauptsächlich beschriebenen Manifestationen.

Die kinematische Ganganalyse mit Inertialsensoren stellt eine in der klinischen Praxis leicht anwendbare Methode dar, mit möglicher Anwendung bei zahlreichen neurologischen Syndromen im pädiatrischen und erwachsenen Alter. Ein einzelnes Gerät, das auf der Lendenwirbelsäule getragen wird, kann die räumlich-zeitlichen Parameter des Gangs genau messen. Darüber hinaus ist es mit diesem Tool möglich, mehrere Trunk-Inertial-Indizes zu bewerten. Insbesondere das Harmonische Verhältnis (HR) ist ein repräsentativer Index für die Fließfähigkeit und Rhythmik des Gangzyklus. Zusammen mit dem größten Lyapunov-Exponenten (LLE), einer validierten Methode zur Quantifizierung der Gangstabilität bei jungen und alten Erwachsenen, sind dies zuverlässige Parameter zur Beurteilung etwaiger Gangveränderungen bei neurologischen Patienten.

Durch die kinematische Ganganalyse wird es möglich sein, eine genaue Charakterisierung des Gangs von Patienten mit GLUT1DS zu erhalten. Dies wird zunächst eine bessere Kenntnis der Bewegungsparameter dieser seltenen Patientenkohorte ermöglichen. Angesichts der Tatsache, dass die kinematische Analyse mithilfe eines tragbaren Sensors eine Methode ist, die sich leicht in die tägliche klinische Praxis integrieren lässt, könnten die gewonnenen Daten zu prognostischen Biomarkern und signifikanten Ergebnismaßen der Krankheit werden (auch in Bezug auf mögliche Verbesserungen, die sich aus der Behandlung mit einer ketogenen Diät ergeben). im Rahmen zukünftiger pharmakologischer Studien).

Schließlich könnte die Identifizierung eines charakteristischen Gangmusters die Einrichtung möglichst personalisierter Ad-hoc-Maßnahmen zur neuromotorischen Rehabilitation erleichtern.

Unsere Studie hat daher das innovative Ziel, eine genaue Analyse der räumlich-zeitlichen und kinematischen Parameter des Gangs bei Patienten mit GLUT1DS bereitzustellen, auch Rumpfinertialindizes bereitzustellen und diese Merkmale mit anderen klinischen Manifestationen des Syndroms, seinem natürlichen Fortschreiten, zu korrelieren. und Reaktion auf die Behandlung.

- Die Studie gliedert sich in 2 Arbeitspakete (WP):

WP1, das den Kern des vorliegenden Projekts darstellt, ist eine beobachtende Fall-Kontroll-Studie.

Bei AP2, bei dem es sich um eine Pilot-Teilstudie handelt, handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie.

Innerhalb von WP1 nehmen die Probanden an einer einzigen Sitzung teil (V1).

Im Rahmen von WP2 werden die Probanden mit 4 weiteren Besuchen (V2, V3, V4 bzw. V5) im Abstand von 6 Monaten nachbeobachtet.

Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden eingeschrieben und nehmen an den Studiensitzungen teil.

Vorgesehenes Bewertungsschema:

Die Patienten werden vier verschiedenen Besuchen zu vier verschiedenen Zeiten unterzogen:

• Erster Besuch (V1): Unterzeichnung der Einverständniserklärung, Erhebung klinisch-demografischer Daten, anthropometrische Messungen, Erstellung von ABC-Movement 2, instrumentelle Ganganalyse.
• Zweiter Besuch (V2): sechs Monate nach dem vorherigen, klinische Neubewertung, Erhebung anthropometrischer Messungen, Erstellung von ABC-Movement 2, instrumentelle Ganganalyse.
• Dritter Besuch (V3): sechs Monate nach dem vorherigen, klinische Neubewertung, Erhebung anthropometrischer Messungen, Erstellung von ABC-Movement 2, instrumentelle Ganganalyse.
• Vierter Besuch (V4): sechs Monate nach dem vorherigen, klinische Neubewertung, Erhebung anthropometrischer Messungen, Erstellung von ABC-Bewegung 2, instrumentelle Ganganalyse.
• Fünfter Besuch (V5): sechs Monate nach dem vorherigen, klinische Neubewertung, Erhebung anthropometrischer Messungen, Erstellung von ABC-Bewegung 2, instrumentelle Ganganalyse.

Verfahren zur Ganganalyse:

Um Gehdaten zu erfassen, wird ein Trägheitssensor (BTS G-Walk, BTS, Mailand, Italien) mithilfe eines ergonomischen Gürtels auf Höhe des fünften Lendenwirbels (L5) platziert. Der Trägheitssensor kommuniziert über eine Bluetooth-Verbindung mit einem Laptop zur Datenprotokollierung und Offline-Analyse. Der Sensor umfasst einen dreiachsigen Beschleunigungsmesser (16 Bit/Achse), ein dreiachsiges Magnetometer (13 Bit) und ein dreiachsiges Gyroskop (16 Bit/Achse). Die Abtastfrequenz beträgt 100 Hz, lineare und Winkelbeschleunigungen des Rumpfes in anteroposteriorer (AP), mediolateraler (ML) und vertikaler (V) Richtung werden aufgezeichnet.

Das „Walk+“-Protokoll der G-STUDIO-Software (G-STUDIO, BTS, Mailand, Italien) wird verwendet, um die Beschleunigung des Rumpfes, die Phasen des linken und rechten Gangzyklus sowie raumzeitliche Parameter der Beckenkinematik zu erfassen.

Das harmonische Verhältnis wird als Rumpfbeschleunigungsdaten in drei Richtungen (vertikal, mediolateral und anteroposterior) berechnet, wobei die Komponenten des Signals in ihre Harmonischen zerlegt werden, als Verhältnis zwischen der Summe der ersten 10 geraden und der ersten 10 ungeraden Harmonischen Vielfache der Grundfrequenzen.

Die anderen berechneten Trunk-Inertial-Indizes sind der größte Lyapunov-Exponent (LLE), der Variationskoeffizient (CV), der normalisierte Jerk-Score (NJS) und die Recurrence-Quantification-Analyse (RQA), wie in einer früheren Arbeit von Castiglia et al. beschrieben. Wir werden auch die Multiscale-Entropie (MSE) bewerten, wie von Bisi et al. beschrieben.

Vor der experimentellen Sitzung wird den Teilnehmern erklärt, dass sie auf einem vorher festgelegten Weg auf dem Boden gehen werden. Es werden Anweisungen gegeben, mit einer Geschwindigkeit zu gehen, die dem normalen Gehen entspricht, entlang eines etwa 3 m breiten und 30 m langen Korridors, ohne dass äußere Faktoren die Trittfrequenz und den Rhythmus des Gangzyklus beeinträchtigen könnten. Es werden fünf aufeinanderfolgende Tests durchgeführt. Die Versuche werden unterbrochen, wenn der Patient eine Unverträglichkeit gegenüber dem Eingriff, Asthenie oder Schmerzen meldet.

- Statistischer Plan:

Unter Bezugnahme auf die Arbeit von Castiglia et al. 2021, die eine kinematische Analyse einer Kohorte von Patienten mit Parkinson-Krankheit im Vergleich zu Kontrollpersonen durchführt, gehen wir davon aus, dass wir eine ähnliche Effektgröße von 0,74 erhalten.

Unter Berücksichtigung eines einseitigen t-Tests für den Vergleich zwischen den beiden Gruppen (Patienten und Kontrollen) mit einer Alpha-Signifikanz von 0,05 Potenz 0,8 und einer Effektgröße von 0,74 erhalten wir eine Mindestanzahl von 24 Probanden pro Gruppe.

Eine vorläufige Normalitätsanalyse wird durchgeführt, um zu entscheiden, ob parametrische oder nichtparametrische Methoden verwendet werden sollen, und zwar durch grafische Darstellung und Shapiro-Wilk-Test. Numerische Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung (oder ggf. Median und Quartile) beschrieben, kategoriale Variablen als Rohzahl und Prozentsatz.

Die beiden Gruppen werden mittels T-Test oder Mann Whitney für unabhängige Stichproben verglichen.

Die Korrelation mit dem Alter wird durch den Korrelationskoeffizienten von Pearson (oder Spearman, falls zutreffend) überprüft, sowohl innerhalb der Gruppe als auch global.

Die Korrelation mit den quantitativen Parametern wird durch den Korrelationskoeffizienten von Pearson (oder gegebenenfalls Spearman) sowohl gruppenintern als auch global überprüft.

Korrelationen mit qualitativen Parametern werden durch t-Test oder ANOVA (Mann Whitney oder Kruskal Wallis, falls nicht normal) ausgewertet.

Der Vergleich der HR zwischen V1, V2, V3, V4 und V5 wird durch wiederholte ANOVA-Messungen (zwischen Gruppenfaktor, innerhalb des Faktors zum Zeitpunkt) durchgeführt.