Relación armónica en pacientes con síndrome de deficiencia de GLUT1

El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1DS) es un trastorno neurometabólico raro, determinado genéticamente. La incidencia estimada recientemente es de alrededor de 1,65-2,22/100.000. El síndrome de deficiencia de GLUT1 está causado por la presencia de mutaciones patogénicas en el gen SLC2A1, cuya haploinsuficiencia conduce a una menor disponibilidad de glucosa en el cerebro con repercusiones en la función cerebral. Las terapias dietéticas cetogénicas (KDT, por sus siglas en inglés), dietas con un alto contenido de grasas, un contenido reducido de carbohidratos y un contenido adecuado de proteínas, representan el tratamiento estándar actual para el síndrome: los cuerpos cetónicos cruzan la barrera hematoencefálica y son una fuente de energía alternativa para el metabolismo cerebral.

Se estima que alrededor del 90% de los pacientes afectados presentan diversos patrones patológicos de la marcha. La marcha atáxica, espástica, ataxoespástica o distónica son las principales manifestaciones descritas hasta el momento.

El análisis cinemático de la marcha con sensores inerciales representa un método de fácil aplicación en la práctica clínica, con posible aplicación en numerosos síndromes neurológicos de la edad pediátrica y adulta. Un solo dispositivo usado a nivel lumbar puede medir con precisión los parámetros espacio-temporales de la marcha. Además, con esta herramienta es posible evaluar varios índices de inercia troncal. En particular, la Relación Armónica (HR), es un índice representativo de la fluidez y ritmicidad del ciclo de la marcha. Junto con el mayor exponente de Lyapunov (LLE), que es un método validado para cuantificar la estabilidad de la marcha en adultos jóvenes y mayores, estos son parámetros confiables para evaluar cualquier alteración de la marcha en el paciente neurológico.

A través del análisis cinemático de la marcha, será posible obtener una caracterización precisa de la marcha de los pacientes con GLUT1DS. Esto permitirá, en primer lugar, un mejor conocimiento de los parámetros locomotores en esta rara cohorte de pacientes. Dado que el análisis cinemático a través de un sensor portátil es un método fácilmente integrable en la práctica clínica diaria, los datos obtenidos podrían convertirse en biomarcadores pronósticos y medidas de resultado significativas de la enfermedad (también en relación con las posibles mejoras derivadas del tratamiento con una dieta cetogénica o en el contexto de futuros ensayos farmacológicos).

Finalmente, la identificación de un patrón de marcha característico podría facilitar la puesta en marcha de actividades ad hoc de rehabilitación neuromotora lo más personalizadas posible.

Nuestro estudio tiene, por tanto, el objetivo innovador de proporcionar un análisis preciso de los parámetros espacio-temporales y cinemáticos de la marcha en pacientes con GLUT1DS, proporcionando también Índices de Inercia del Tronco, y correlacionar estas características con otras manifestaciones clínicas del síndrome, su progresión natural, y respuesta al tratamiento.

- El estudio se divide en 2 paquetes de trabajo (WP):

WP1, que representa el núcleo del presente proyecto, es un estudio observacional de casos y controles.

WP2, que representa un subestudio piloto, es un estudio de cohorte prospectivo.

Dentro del WP1, los sujetos participarán en una sola sesión (V1).

Dentro de WP2, los sujetos serán seguidos con 4 visitas adicionales (V2, V3, V4 y V5, respectivamente), espaciadas con 6 meses de diferencia.

Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión serán inscritos y participarán en las sesiones de estudio.

Esquema de evaluación previsto:

Los pacientes se someterán a cuatro visitas diferentes, en cuatro momentos diferentes:

• Primera visita (V1): firma de consentimiento informado, recogida de datos clínico-demográficos, medidas antropométricas, recogida de ABC-Movimiento 2, análisis instrumental de la marcha.
• Segunda visita (V2): seis meses después de la anterior, reevaluación clínica, recogida de medidas antropométricas, recopilación de ABC-Movimiento 2, análisis instrumental de la marcha.
• Tercera visita (V3): seis meses después de la anterior, reevaluación clínica, recogida de medidas antropométricas, recopilación de ABC-Movimiento 2, análisis instrumental de la marcha.
• Cuarta visita (V4): seis meses después de la anterior, reevaluación clínica, recogida de medidas antropométricas, recopilación de ABC-Movimiento 2, análisis instrumental de la marcha.
• Quinta visita (V5): seis meses después de la anterior, reevaluación clínica, recogida de medidas antropométricas, recopilación de ABC-Movimiento 2, análisis instrumental de la marcha.

Procedimiento de análisis de la marcha:

Para adquirir los datos de la marcha se colocará un sensor inercial (BTS G-Walk, BTS, Milán, Italia) a la altura de la quinta vértebra lumbar (L5) mediante un cinturón ergonómico. El sensor inercial se comunica con una computadora portátil a través de una conexión Bluetooth para el registro de datos y el análisis fuera de línea. El sensor incorpora un acelerómetro triaxial (16 bits/eje), un magnetómetro triaxial (13 bits) y un giroscopio triaxial (16 bits/eje). La frecuencia de muestreo es de 100 Hz, se registrarán las aceleraciones lineales y angulares del tronco en sentido anteroposterior (AP), mediolateral (ML) y vertical (V).

El protocolo "Walk+" del software G-STUDIO (G-STUDIO, BTS, Milán, Italia) se utilizará para detectar la aceleración del tronco, las fases del ciclo de la marcha izquierda y derecha y los parámetros espaciotemporales de la cinemática pélvica.

La relación armónica se calculará como datos de aceleración del tronco en tres direcciones (vertical, medio-lateral y anteroposterior), descomponiendo las componentes de la señal en sus armónicas, como la relación entre la suma de las primeras 10 armónicas pares y las primeras 10 impares. múltiplos de las frecuencias fundamentales.

Los otros índices de inercia troncal calculados serán el mayor exponente de Lyapunov (LLE), el coeficiente de variación (CV), la puntuación de sacudida normalizada (NJS), el análisis de cuantificación de recurrencia (RQA), como se describe en un trabajo anterior de Castiglia et al. También evaluaremos la entropía multiescala (MSE), según lo descrito por Bisi et al.

Antes de la sesión experimental, se explicará a los participantes que caminarán sobre el suelo por un camino preestablecido. Se darán instrucciones para caminar a una velocidad acorde con la marcha habitual, por un pasillo de aproximadamente 3 m de ancho y 30 m de largo, en ausencia de factores externos que puedan interferir en la cadencia y el ritmo del ciclo de la marcha. Se realizarán cinco pruebas consecutivas. Los ensayos se interrumpirán si el paciente refiere intolerancia al procedimiento, astenia o dolor.

- Plan Estadístico:

Haciendo referencia al trabajo de Castiglia et al 2021, que realiza un análisis cinemático en una cohorte de pacientes con enfermedad de Parkinson vs controles, planteamos la hipótesis de obtener un tamaño del efecto similar de 0,74.

Considerando una prueba t de una cola para la comparación entre los dos grupos (pacientes y controles), con una significación alfa de 0,05, una potencia de 0,8 y un tamaño del efecto de 0,74, obtenemos un número mínimo de 24 sujetos por grupo.

Se realizará un análisis preliminar de normalidad para decidir si utilizar métodos paramétricos o no paramétricos, mediante representación gráfica y prueba de Shapiro Wilk. Las variables numéricas se describirán como media y desviación estándar (o mediana y cuartiles, si corresponde), las variables categóricas como número bruto y porcentaje.

Los dos grupos se compararán mediante la prueba t o Mann Whitney para muestras independientes.

La correlación con la edad se verificará mediante el coeficiente de correlación de Pearson (o de Spearman, si procede), tanto intragrupo como global.

La correlación con los parámetros cuantitativos se verificará mediante el coeficiente de correlación de Pearson (o de Spearman en su caso), tanto intragrupo como global.

Las correlaciones con parámetros cualitativos se evaluarán mediante la prueba t o ANOVA (Mann Whitney o Kruskal Wallis si no es normal).

La comparación de HR entre V1, V2, V3, V4 y V5 se realizará mediante ANOVA de medidas repetidas (entre factor de grupo, dentro de factor en el punto de tiempo).