Rapporto armonico in pazienti con sindrome da deficit di GLUT1

La sindrome da deficit del trasportatore di glucosio di tipo 1 (GLUT1DS) è una rara malattia neurometabolica geneticamente determinata. L'incidenza recentemente stimata è di circa 1,65-2,22/100.000. La sindrome da deficit di GLUT1 è causata dalla presenza di mutazioni patogene nel gene SLC2A1, la cui aploinsufficienza porta a una ridotta disponibilità di glucosio nel cervello con ripercussioni sulla funzione cerebrale. Le terapie dietetiche chetogeniche (KDT) - diete ad alto contenuto di grassi, ridotto contenuto di carboidrati e adeguato contenuto proteico - rappresentano l'attuale standard di trattamento della sindrome: i corpi chetonici attraversano la barriera emato-encefalica e sono una fonte energetica alternativa per il metabolismo cerebrale.

Si stima che circa il 90% dei pazienti affetti presenti vari modelli di andatura patologica. La deambulazione atassica, spastica, atasso-spastica o distonica sono le principali manifestazioni finora descritte.

L'analisi cinematica del cammino con sensori inerziali rappresenta una metodica di facile applicazione nella pratica clinica, con possibile applicazione in numerose sindromi neurologiche dell'età pediatrica e adulta. Un unico dispositivo indossato a livello lombare può misurare con precisione i parametri spazio-temporali del cammino. Inoltre, con questo strumento è possibile valutare diversi indici di inerzia del tronco. In particolare, il Rapporto Armonico (HR), è un indice rappresentativo della fluidità e della ritmicità del ciclo del passo. Insieme al più grande esponente di Lyapunov (LLE), che è un metodo validato per quantificare la stabilità dell'andatura in adulti giovani e anziani, questi sono parametri affidabili per valutare eventuali alterazioni dell'andatura nel paziente neurologico.

Attraverso l'analisi cinematica del cammino sarà possibile ottenere un'accurata caratterizzazione del cammino dei pazienti con GLUT1DS. Ciò consentirà, in primo luogo, una migliore conoscenza dei parametri locomotori in questa rara coorte di pazienti. Dato che l'analisi cinematica attraverso un sensore indossabile è una metodica facilmente integrabile nella pratica clinica quotidiana, i dati ottenuti potrebbero diventare biomarcatori prognostici e misure significative di esito della malattia (anche in relazione a possibili miglioramenti derivanti dal trattamento con dieta chetogenica o nel contesto di futuri studi farmacologici).

Infine, l'identificazione di uno schema di andatura caratteristico potrebbe facilitare l'impostazione di attività riabilitative neuromotorie ad hoc il più possibile personalizzate.

Il nostro studio ha quindi l'obiettivo innovativo di fornire un'analisi accurata dei parametri spazio-temporali e cinematici del cammino nei pazienti con GLUT1DS, fornendo anche gli indici di inerzia del tronco, e di correlare queste caratteristiche con altre manifestazioni cliniche della sindrome, la sua naturale progressione, e risposta al trattamento.

- Lo studio è suddiviso in 2 pacchetti di lavoro (WP):

Il WP1, che rappresenta il cuore del presente progetto, è uno studio osservazionale caso-controllo.

Il WP2, che rappresenta un sottostudio pilota, è uno studio prospettico di coorte.

All'interno del WP1, i soggetti parteciperanno a un'unica sessione (V1).

All'interno del WP2, i soggetti saranno seguiti con 4 ulteriori visite (rispettivamente V2, V3, V4 e V5), distanziate di 6 mesi l'una dall'altra.

I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione saranno arruolati e parteciperanno alle sessioni di studio.

Schema di valutazione previsto:

I pazienti saranno sottoposti a quattro diverse visite, in quattro diversi orari:

• Prima visita (V1): firma del consenso informato, raccolta dati clinico-demografici, misurazioni antropometriche, compilazione ABC-Movimento 2, analisi strumentale del cammino.
• Seconda visita (V2): sei mesi dopo la precedente, rivalutazione clinica, raccolta misure antropometriche, compilazione ABC-Movimento 2, analisi strumentale del cammino.
• Terza visita (V3): sei mesi dopo la precedente, rivalutazione clinica, raccolta misure antropometriche, compilazione ABC-Movimento 2, analisi strumentale del cammino.
• Quarta visita (V4): sei mesi dopo la precedente, rivalutazione clinica, raccolta misure antropometriche, compilazione ABC-Movimento 2, analisi strumentale del cammino.
• Quinta visita (V5): sei mesi dopo la precedente, rivalutazione clinica, raccolta misure antropometriche, compilazione ABC-Movimento 2, analisi strumentale del cammino.

Procedura di analisi dell'andatura:

Per acquisire i dati di deambulazione, un sensore inerziale (BTS G-Walk, BTS, Milano, Italia) verrà posizionato a livello della quinta vertebra lombare (L5) utilizzando una cintura ergonomica. Il sensore inerziale comunica con un laptop tramite connessione Bluetooth per la registrazione dei dati e l'analisi offline. Il sensore incorpora un accelerometro triassiale (16 bit/asse), un magnetometro triassiale (13 bit) e un giroscopio triassiale (16 bit/asse). La frequenza di campionamento è di 100 Hz, verranno registrate le accelerazioni lineari e angolari del tronco in direzione anteroposteriore (AP), mediolaterale (ML) e verticale (V).

Il protocollo "Walk+" del software G-STUDIO (G-STUDIO, BTS, Milano, Italia) verrà utilizzato per rilevare l'accelerazione del tronco, le fasi del ciclo del passo sinistro e destro e i parametri spaziotemporali della cinematica pelvica.

Il rapporto armonico sarà calcolato come dati di accelerazione del tronco lungo tre direzioni (verticale, medio-laterale e anteroposteriore), scomponendo le componenti del segnale nelle sue armoniche, come rapporto tra la somma delle prime 10 armoniche pari e delle prime 10 dispari multipli delle frequenze fondamentali.

Gli altri indici inerziali del tronco calcolati saranno il più grande esponente di Lyapunov (LLE), il coefficiente di variazione (CV), il punteggio jerk normalizzato (NJS), l'analisi di quantificazione della ricorrenza (RQA), come descritto in un precedente lavoro di Castiglia et al. Valuteremo anche l'entropia multiscala (MSE), come descritto da Bisi et al.

Prima della sessione sperimentale, ai partecipanti verrà spiegato che cammineranno sul terreno lungo un percorso prestabilito. Verranno fornite istruzioni per camminare ad una velocità coerente con la solita camminata, lungo un corridoio di circa 3 m di larghezza e 30 m di lunghezza, in assenza di fattori esterni che possano interferire con la cadenza e il ritmo del ciclo del passo. Verranno effettuate cinque prove consecutive. Le prove verranno interrotte se il paziente dovesse segnalare intolleranza alla procedura, astenia o dolore.

- Piano statistico:

Facendo riferimento al lavoro Castiglia et al 2021, che effettua un'analisi cinematica su una coorte di pazienti con malattia di Parkinson vs controlli, ipotizziamo di ottenere una dimensione dell'effetto simile di 0,74.

Considerando un test t a una coda per il confronto tra i due gruppi (pazienti e controlli), con significatività alfa 0,05, potenza 0,8 ed effect size 0,74, si ottiene un numero minimo di 24 soggetti per gruppo.

Verrà eseguita un'analisi preliminare di normalità per decidere se utilizzare metodi parametrici o non parametrici, attraverso la rappresentazione grafica e il test di Shapiro Wilk. Le variabili numeriche saranno descritte come media e deviazione standard (o mediana e quartili se appropriato), le variabili categoriali come numero grezzo e percentuale.

I due gruppi saranno confrontati mediante test t o Mann Whitney per campioni indipendenti.

La correlazione con l'età sarà verificata dal coefficiente di correlazione di Pearson (o Spearman se appropriato), sia intragruppo che globale.

La correlazione con i parametri quantitativi sarà verificata dal coefficiente di correlazione di Pearson (o di Spearman se appropriato), sia infragruppo che globale.

Le correlazioni con i parametri qualitativi saranno valutate mediante test t o ANOVA (Mann Whitney o Kruskal Wallis se non normali).

Il confronto di HR tra V1, V2, V3, V4 e V5 sarà eseguito mediante misure ripetute ANOVA (fattore tra gruppo, fattore all'interno del punto temporale).