Harmonische verhouding bij patiënten met GLUT1-deficiëntiesyndroom

Glucosetransporter-deficiëntiesyndroom type 1 (GLUT1DS) is een zeldzame, genetisch bepaalde, neurometabolische aandoening. De recent geschatte incidentie is ongeveer 1,65-2,22/100.000. GLUT1-deficiëntiesyndroom wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van pathogene mutaties in het SLC2A1-gen, waarvan de haplo-insufficiëntie leidt tot een verminderde beschikbaarheid van glucose in de hersenen met gevolgen voor de hersenfunctie. Ketogene dieettherapieën (KDT) - diëten met een hoog vetgehalte, een verlaagd koolhydraatgehalte en een adequaat eiwitgehalte - vertegenwoordigen de huidige standaardbehandeling voor het syndroom: ketonlichamen passeren de bloed-hersenbarrière en zijn een alternatieve energiebron voor de hersenstofwisseling.

Naar schatting vertoont ongeveer 90% van de getroffen patiënten verschillende pathologische looppatronen. Ataxisch, spastisch, ataxo-spastisch of dystonisch lopen zijn de belangrijkste tot nu toe beschreven manifestaties.

De kinematische ganganalyse met traagheidssensoren vertegenwoordigt een methode die gemakkelijk toepasbaar is in de klinische praktijk, met mogelijke toepassing bij tal van neurologische syndromen van de pediatrische en volwassen leeftijd. Een enkel apparaat dat op lumbale hoogte wordt gedragen, kan spatio-temporele parameters van het lopen nauwkeurig meten. Bovendien is het met deze tool mogelijk om verschillende Trunk Inertial Indexes te beoordelen. Met name de Harmonic Ratio (HR) is een representatieve index van de vloeiendheid en ritmiek van de loopcyclus. Samen met de grootste Lyapunov-exponent (LLE), een gevalideerde methode om loopstabiliteit bij jonge en oude volwassenen te kwantificeren, zijn dit betrouwbare parameters om eventuele loopveranderingen bij de neurologische patiënt te evalueren.

Door de kinematische ganganalyse zal het mogelijk zijn om een ​​nauwkeurige karakterisering te verkrijgen van het gangpatroon van patiënten met GLUT1DS. Dit zal in de eerste plaats een betere kennis van de locomotorische parameters in dit zeldzame cohort van patiënten mogelijk maken. Aangezien kinematische analyse door middel van een draagbare sensor een methode is die gemakkelijk kan worden geïntegreerd in de dagelijkse klinische praktijk, kunnen de verkregen gegevens prognostische biomarkers en significante uitkomstmaten van de ziekte worden (ook met betrekking tot mogelijke verbeteringen die voortkomen uit behandeling met een ketogeen dieet of in het kader van toekomstige farmacologische studies).

Ten slotte zou de identificatie van een karakteristiek looppatroon het opzetten van zo gepersonaliseerd mogelijke ad hoc neuromotorische revalidatieactiviteiten kunnen vergemakkelijken.

Onze studie heeft daarom het innovatieve doel om een ​​nauwkeurige analyse te geven van de spatio-temporele en kinematische parameters van het lopen bij patiënten met GLUT1DS, waarbij ook Trunk Inertial Indexes worden verstrekt, en om deze kenmerken te correleren met andere klinische manifestaties van het syndroom, zijn natuurlijke progressie, en respons op de behandeling.

- De studie is opgedeeld in 2 werkpakketten (WP):

WP1, dat de kern van het huidige project vertegenwoordigt, is een observationele case-control studie.

WP2, dat een pilootdeelstudie vertegenwoordigt, is een prospectieve cohortstudie.

Binnen WP1 nemen proefpersonen deel aan een enkele sessie (V1).

Binnen WP2 zullen proefpersonen worden opgevolgd met nog 4 bezoeken (respectievelijk V2, V3, V4 en V5), met een tussenpoos van 6 maanden.

Proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen, worden ingeschreven en nemen deel aan de studiesessies.

Evaluatieschema voorzien:

Patiënten ondergaan vier verschillende bezoeken, op vier verschillende tijdstippen:

• Eerste bezoek (V1): tekenen van geïnformeerde toestemming, verzameling van klinisch-demografische gegevens, antropometrische metingen, samenstelling van ABC-Movement 2, instrumentele loopanalyse.
• Tweede bezoek (V2): zes maanden na het vorige, klinische herevaluatie, verzameling van antropometrische metingen, compilatie van ABC-Movement 2, instrumentele loopanalyse.
• Derde bezoek (V3): zes maanden na het vorige, klinische herevaluatie, verzameling van antropometrische metingen, compilatie van ABC-Movement 2, instrumentele gangbeeldanalyse.
• Vierde bezoek (V4): zes maanden na het vorige, klinische herevaluatie, verzameling van antropometrische metingen, compilatie van ABC-Movement 2, instrumentele ganganalyse.
• Vijfde bezoek (V5): zes maanden na het vorige, klinische herevaluatie, verzameling van antropometrische metingen, compilatie van ABC-Movement 2, instrumentele ganganalyse.

Ganganalyseprocedure:

Om loopgegevens te verzamelen, zal een traagheidssensor (BTS G-Walk, BTS, Milaan, Italië) worden geplaatst ter hoogte van de vijfde lendenwervel (L5) met behulp van een ergonomische riem. De traagheidssensor communiceert met een laptop via een Bluetooth-verbinding voor datalogging en offline analyse. De sensor bevat een triaxiale versnellingsmeter (16 bits/as), triaxiale magnetometer (13 bits) en triaxiale gyroscoop (16 bits/as). De bemonsteringsfrequentie is 100 Hz, lineaire en hoekige rompversnellingen in de anteroposterieure (AP), mediolaterale (ML) en verticale (V) richtingen worden geregistreerd.

Het "Walk+"-protocol van de G-STUDIO-software (G-STUDIO, BTS, Milaan, Italië) zal worden gebruikt om rompversnelling, linker- en rechtergangcyclusfasen en spatiotemporele parameters van bekkenkinematica te detecteren.

De harmonische verhouding wordt berekend als rompversnellingsgegevens langs drie richtingen (verticaal, medio-lateraal en anteroposterieur), waarbij de componenten van het signaal worden ontbonden in zijn harmonischen, als de verhouding tussen de som van de eerste 10 even en de eerste 10 oneven harmonischen veelvouden van de fundamentele frequenties.

De andere berekende Trunk Inertial Indexes zijn de grootste Lyapunov-exponent (LLE), variatiecoëfficiënt (CV), genormaliseerde schokscore (NJS), de recurrence quantification analysis (RQA), zoals beschreven in een eerder werk van Castiglia et al. We zullen ook de Multiscale entropy (MSE) beoordelen, zoals beschreven door Bisi et al.

Voorafgaand aan de experimentele sessie wordt aan de deelnemers uitgelegd dat ze over de grond zullen lopen langs een vooraf vastgesteld pad. Er zullen instructies worden gegeven om te lopen met een snelheid die overeenkomt met de gebruikelijke wandeling, door een gang van ongeveer 3 m breed en 30 m lang, bij afwezigheid van externe factoren die de cadans en het ritme van de loopcyclus kunnen verstoren. Er worden vijf opeenvolgende tests uitgevoerd. De onderzoeken worden onderbroken als de patiënt intolerantie voor de procedure, asthenie of pijn meldt.

- Statistisch plan:

Verwijzend naar het werk van Castiglia et al 2021, dat een kinematische analyse uitvoert op een cohort van patiënten met de ziekte van Parkinson versus controles, veronderstellen we een vergelijkbare effectgrootte van 0,74 te verkrijgen.

Als we een eenzijdige t-toets overwegen voor de vergelijking tussen de twee groepen (patiënten en controles), met alfa-significantie 0,05 macht 0,8 en effectgrootte 0,74, krijgen we een minimum aantal van 24 proefpersonen per groep.

Er zal een voorlopige normaliteitsanalyse worden uitgevoerd om te beslissen of parametrische of niet-parametrische methoden moeten worden gebruikt, door middel van grafische weergave en de Shapiro Wilk-test. Numerieke variabelen worden beschreven als gemiddelde en standaarddeviatie (of mediaan en kwartielen indien van toepassing), categorische variabelen als ruw getal en percentage.

De twee groepen zullen worden vergeleken door t-test of Mann Whitney voor onafhankelijke steekproeven.

Correlatie met leeftijd zal worden geverifieerd door Pearson (of Spearman indien van toepassing) correlatiecoëfficiënt, zowel binnen de groep als wereldwijd.

De correlatie met de kwantitatieve parameters zal worden geverifieerd door Pearson's (of Spearman's indien van toepassing) correlatiecoëfficiënt, zowel binnen de groep als wereldwijd.

Correlaties met kwalitatieve parameters zullen worden geëvalueerd door t-test of ANOVA (Mann Whitney of Kruskal Wallis indien niet normaal).

De vergelijking van HR tussen V1, V2, V3, V4 en V5 zal worden uitgevoerd door ANOVA met herhaalde metingen (tussen groepsfactor, binnen factor op tijdstip).