Współczynnik harmoniczny u pacjentów z zespołem niedoboru GLUT1

Zespół niedoboru transportera glukozy typu 1 (GLUT1DS) jest rzadkim, genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem neurometabolicznym. Ostatnio szacowana zapadalność wynosi około 1,65-2,22/100 000. Zespół niedoboru GLUT1 jest spowodowany obecnością patogennych mutacji w genie SLC2A1, którego haploinsuficjencja prowadzi do zmniejszonej dostępności glukozy w mózgu z reperkusjami na funkcjonowanie mózgu. Dietetyczne terapie ketogeniczne (KDT) – diety o wysokiej zawartości tłuszczu, obniżonej zawartości węglowodanów i odpowiedniej zawartości białka – reprezentują obecny standard leczenia zespołu: ciała ketonowe przekraczają barierę krew-mózg i stanowią alternatywne źródło energii dla metabolizmu mózgowego.

Szacuje się, że około 90% pacjentów dotkniętych chorobą prezentuje różne patologiczne wzorce chodu. Ataktyczny, spastyczny, ataksko-spastyczny lub dystoniczny chód to główne opisane dotychczas objawy.

Kinematyczna analiza chodu za pomocą czujników inercyjnych jest metodą łatwą do zastosowania w praktyce klinicznej, z możliwością zastosowania w wielu zespołach neurologicznych wieku dziecięcego i dorosłego. Pojedyncze urządzenie noszone na poziomie lędźwiowym może precyzyjnie mierzyć czasoprzestrzenne parametry chodu. Ponadto za pomocą tego narzędzia można ocenić kilka wskaźników bezwładności bagażnika. W szczególności współczynnik harmoniczny (HR) jest reprezentatywnym wskaźnikiem płynności i rytmiczności cyklu chodu. Wraz z największym wykładnikiem Lapunowa (LLE), który jest zwalidowaną metodą ilościowego określania stabilności chodu u młodych i starszych osób dorosłych, są to wiarygodne parametry do oceny wszelkich zmian chodu u pacjentów neurologicznych.

Dzięki kinematycznej analizie chodu możliwe będzie uzyskanie dokładnej charakterystyki chodu pacjentów z GLUT1DS. Pozwoli to przede wszystkim na lepsze poznanie parametrów lokomotorycznych tej rzadkiej grupy pacjentów. Biorąc pod uwagę, że analiza kinematyczna za pomocą czujnika do noszenia jest metodą, którą można łatwo zintegrować z codzienną praktyką kliniczną, uzyskane dane mogą stać się biomarkerami prognostycznymi i istotnymi miernikami wyniku choroby (również w odniesieniu do możliwej poprawy wynikającej z leczenia dietą ketogeniczną lub w kontekście przyszłych badań farmakologicznych).

Wreszcie, identyfikacja charakterystycznego wzorca chodu może ułatwić ustanowienie doraźnych działań rehabilitacyjnych neuromotorycznych, które są jak najbardziej spersonalizowane.

Nasze badanie ma zatem innowacyjny cel, jakim jest zapewnienie dokładnej analizy czasoprzestrzennych i kinematycznych parametrów chodu u pacjentów z GLUT1DS, dostarczając również indeksów bezwładności tułowia, oraz skorelowanie tych cech z innymi objawami klinicznymi zespołu, jego naturalną progresją, i odpowiedź na leczenie.

- Badanie podzielone jest na 2 pakiety robocze (WP):

WP1, który stanowi rdzeń niniejszego projektu, jest obserwacyjnym badaniem kliniczno-kontrolnym.

WP2, które stanowi pilotażowe badanie cząstkowe, jest prospektywnym badaniem kohortowym.

W ramach WP1 badani wezmą udział w jednej sesji (V1).

W ramach WP2 pacjenci zostaną poddani 4 kolejnym wizytom (odpowiednio V2, V3, V4 i V5) w odstępie 6 miesięcy.

Osoby, które spełniają kryteria włączenia, zostaną zapisane i wezmą udział w sesjach badawczych.

Przewidywany schemat oceny:

Pacjenci przejdą cztery różne wizyty, w czterech różnych terminach:

• Pierwsza wizyta (V1): podpisanie świadomej zgody, zebranie danych kliniczno-demograficznych, pomiary antropometryczne, zestawienie ABC-Movement 2, instrumentalna analiza chodu.
• Druga wizyta (V2): pół roku po poprzedniej, ponowna ocena kliniczna, zebranie pomiarów antropometrycznych, zestawienie ABC-Movement 2, instrumentalna analiza chodu.
• Trzecia wizyta (V3): pół roku po poprzedniej, ponowna ocena kliniczna, zebranie pomiarów antropometrycznych, zestawienie ABC-Movement 2, instrumentalna analiza chodu.
• Czwarta wizyta (V4): pół roku po poprzedniej, ponowna ocena kliniczna, zebranie pomiarów antropometrycznych, zestawienie ABC-Movement 2, instrumentalna analiza chodu.
• Piąta wizyta (V5): pół roku po poprzedniej, ponowna ocena kliniczna, zebranie pomiarów antropometrycznych, zestawienie ABC-Movement 2, instrumentalna analiza chodu.

Procedura analizy chodu:

Aby uzyskać dane dotyczące chodu, czujnik bezwładnościowy (BTS G-Walk, BTS, Mediolan, Włochy) zostanie umieszczony na poziomie piątego kręgu lędźwiowego (L5) za pomocą ergonomicznego pasa. Czujnik bezwładnościowy komunikuje się z laptopem za pośrednictwem połączenia Bluetooth w celu rejestrowania danych i analizy offline. Czujnik zawiera trójosiowy akcelerometr (16 bitów na oś), trójosiowy magnetometr (13 bitów) i trójosiowy żyroskop (16 bitów na oś). Częstotliwość próbkowania wynosi 100 Hz, rejestrowane będą liniowe i kątowe przyspieszenia tułowia w kierunku przednio-tylnym (AP), przyśrodkowo-bocznym (ML) i pionowym (V).

Protokół „Walk+” oprogramowania G-STUDIO (G-STUDIO, BTS, Mediolan, Włochy) zostanie wykorzystany do wykrywania przyspieszenia tułowia, faz cyklu chodu w lewo i w prawo oraz czasoprzestrzennych parametrów kinematyki miednicy.

Współczynnik harmonicznych zostanie obliczony jako dane przyspieszenia tułowia w trzech kierunkach (pionowym, przyśrodkowo-bocznym i przednio-tylnym), rozkładając składowe sygnału na jego harmoniczne, jako stosunek sumy pierwszych 10 parzystych i pierwszych 10 nieparzystych harmonicznych wielokrotności częstotliwości podstawowych.

Inne obliczone indeksy bezwładności pnia będą największym wykładnikiem Lapunowa (LLE), współczynnikiem zmienności (CV), znormalizowanym wynikiem szarpnięcia (NJS), analizą ilościową nawrotów (RQA), jak opisano w poprzedniej pracy Castiglia i in. Ocenimy również entropię wieloskalową (MSE), jak opisali Bisi i in.

Przed sesją eksperymentalną uczestnicy zostaną wyjaśnieni, że będą chodzić po ziemi po wcześniej ustalonej ścieżce. Zostanie wydane polecenie przejścia z prędkością zgodną ze zwykłym marszem korytarzem o szerokości ok. 3 m i długości ok. 30 m, przy braku czynników zewnętrznych mogących zakłócać rytm i rytm cyklu chodu. Przeprowadzonych zostanie pięć kolejnych testów. Badania zostaną przerwane, jeśli pacjent zgłosi nietolerancję zabiegu, osłabienie lub ból.

- Plan statystyczny:

Odnosząc się do pracy Castiglia i wsp. 2021, która przeprowadza analizę kinematyczną kohorty pacjentów z chorobą Parkinsona w porównaniu z grupą kontrolną, stawiamy hipotezę, że uzyskamy podobną wielkość efektu 0,74.

Biorąc pod uwagę jednostronny test t do porównania między dwiema grupami (pacjenci i kontrole), z istotnością alfa 0,05, potęgą 0,8 i wielkością efektu 0,74, otrzymujemy minimalną liczbę 24 osób na grupę.

Zostanie przeprowadzona wstępna analiza normalności, aby zdecydować, czy zastosować metody parametryczne, czy nieparametryczne, poprzez reprezentację graficzną i test Shapiro Wilka. Zmienne liczbowe zostaną opisane jako średnia i odchylenie standardowe (lub mediana i kwartyle, jeśli to właściwe), zmienne kategoryczne jako surowe liczby i procenty.

Dwie grupy zostaną porównane za pomocą testu t lub testu Manna Whitneya dla niezależnych próbek.

Korelacja z wiekiem zostanie zweryfikowana za pomocą współczynnika korelacji Pearsona (lub Spearmana, jeśli dotyczy), zarówno wewnątrz grupy, jak i globalnie.

Korelacja z parametrami ilościowymi zostanie zweryfikowana za pomocą współczynnika korelacji Pearsona (lub Spearmana, jeśli to właściwe), zarówno wewnątrz grupy, jak i globalnie.

Korelacje z parametrami jakościowymi zostaną ocenione za pomocą testu t lub ANOVA (Manna Whitneya lub Kruskala Wallisa, jeśli nie są normalne).

Porównanie HR między V1, V2, V3, V4 i V5 zostanie przeprowadzone za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami (między czynnikiem grupowym, z czynnikiem w punkcie czasowym).