Autologe CAR-T-celler rettet mot CSPG4 i residiverende/ildfast HNSCC

Eksperimentell: Kimeriske antigenreseptorer

blod vil bli samlet inn for å klargjøre iC9.CAR-CSPG4 T-cellene. Sykdomsbekjempende T-celler vil bli isolert og modifisert for å forberede iC9.CAR-CSPG4 T-cellene. I del 2 gis iC9.CAR-CSPG4 T-cellene ved infusjon etter fullført lymfodeplesjonskjemoterapi.

Legemiddel: Cyklofosfamid

cyklofosfamid 300 mg/meter kvadrat IV

Andre navn:

• Cytoksan
• Endoksan
• Sykloblastin
• Neosar
• Revimmune
• Procytoks

Legemiddel: Fludarabin

fludarabin 30 mg/meter kvadrat IV × 3 dager

Andre navn:

• Fludara
• Fludarabin fosfat

Biologisk: Celleterapi

de autologe T-lymfocytt-kimeriske antigenreseptorene mot CSPG4-antigenet iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusjon iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusjon

Toksisitet: Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS)

CRS vil bli gradert i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading. Grad 1 - Mild: Feber ≥38^ o C, Ingen hypotensjon, Ingen hypoksi, Grad 2 - Moderat: Feber ≥38^ o C, Hypotensjon som ikke krever vasopressorer, Hypoksi som krever lavstrøms nesekanyle (≤6 L/minutt) eller blow-by, grad 3 - alvorlig: feber ≥ 38^ o C, hypotensjon som krever en vasopressor med eller uten vasopressin, hypoksi som krever høyflytende nesekanyle (>6 l/minutt), ansiktsmaske, nonrebreather-maske eller Venturi-maske, grad 4 - Livstruende: Feber ≥38^oC, hypotensjon som krever flere vasopressorer (unntatt vasopressin), hypoksi som krever positivt trykk (f.eks. Kontinuerlig positivt luftveistrykk, BiPAP, intubasjon, mekanisk ventilasjon), Grad 5 - Død

Toksisitet: Immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS)

Nevrotoksisitet vil bli gradert i henhold til kriteriene for immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS).

Immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS)-symptomer vil bli gradert i henhold til kriteriene skissert i protokollen på en skala fra 1 (mild) til 4 (kritisk). Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) vil bli gradert i henhold til kriterier skissert i protokollen på en skala fra 1 (mild) til grad 5 (død).

Dosebegrensende toksisitet

En hendelse vil bli ansett som en dosebegrensende toksisitet i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0, CRS Grading og ICANS graderingskriteriene.

• Grad 3-5 allergiske reaksjoner relatert til CAR-T celleinfusjon.
• En behandlingsfremkommet grad 3 CRS som ikke forbedres til grad 0-1 med 72 timer eller grad 4 CRS
• Grad ≥3 ICANS som ikke reagerer på standard omsorgsintervensjoner og ikke synker til grad ≤1 innen 7 dager eller grad 4 ICANS av noen varighet som har tegn på cerebralt ødem og/eller generalisert konvulsiv status epilepticus.
• Enhver behandlingsfremkommet grad 4 ikke-hematologisk AE som ikke går over til grad 2 innen 7 dager.
• Eventuelle grad 5-hendelser skyldes ikke den underliggende maligniteten.

Toxicity: NCI-CTCAE

Toxicity will be graded as the Number of participants with adverse events (AE)s.

AEs will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Dose Limiting Toxicities (DLTs) is defined as at least possibly related to CAR.B7-H3T cell product administration.

Tumor inflammation-associated neurotoxicity (TIAN)

TIAN will be assessed as a clinical endpoint using the Tumor Inflammation-Associated Neurotoxicity (TIAN) grading system, a standardized clinician-reported tool for evaluating the severity of neurotoxicity associated with tumor-related inflammatory responses, particularly following immunotherapy. Assessments will be based on neurological examination, mental status, cognitive function, focal neurological deficits, seizure activity, level of consciousness, functional status, and relevant diagnostic investigations (e.g., neuroimaging and cerebrospinal fluid analysis), as clinically indicated. Neurotoxicity will be graded on a four-level scale (Grades 1-4): Grade 1, mild symptoms; Grade 2, moderate symptoms requiring medical intervention or causing functional limitation; Grade 3, severe neurological impairment requiring hospitalization or significantly limiting self-care; and Grade 4, life-threatening neurotoxicity requiring urgent intensive management.

Anbefalt fase 2-dose (RP2D) av iC9-CAR.CSPG4

Den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) for administrering av iC9-CAR.CSPG4 T-celler vil bli bestemt basert på den modifiserte 3+3-dosefunnregelen og toleransen til iC9-CAR.CSPG4 T-celler. toleransen til iC9-CAR.CSPG4 T-celler vil bli vurdert av NCI-CTCAE v5, ASTCT Consensus ICANS Grading og CRS Grading Criteria.

Objektiv svarprosent

Den objektive responsraten vil bli vurdert per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST v1.1) og immunrelaterte responsevalueringskriterier i solide svulster (irRECIST).

RECIST v1.1: Komplett respons (CR) som forsvinning av alle mållesjoner; Delvis respons (PR), >=30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren til mållesjonene; og Overall Response Rate (ORR) = CR + PR/totalt antall fag.

irRECIST: Komplett respons (irCR), forsvinning av alle lesjoner, ingen nye lesjoner, lymfeknuter < 10 mm i kort akse; Delvis respons (irPR), ≥30 % reduksjon i summen av mållesjoner og ikke-mållesjoner er irNN; Stabil respons (irSD), oppfyller ikke kriteriene for irCR, irPR eller irPD; Progressiv sykdom (irPD), ≥20 % økning i tumorbyrde og minimum 5 mm absolutt økning i sammenlignet med nadir.

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

PFS vil bli målt fra den første dagen med lymfodeplesjonskjemoterapi før iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusjon til progresjon per RECIST 1.1 eller død.

Total overlevelse (OS)

OS vil bli målt fra den første dagen av lymfodepletterende kjemoterapi før iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusjon til dødsdato uansett årsak.

Varighet av respons (DOR)

DOR er definert som tiden fra partiell respons (PR) eller bedre til progressiv sykdom (PD) per RECIST 1.1. og IRRESIST.

Gjennomførbarhet av iC9-CAR.CSPG4 T-celleterapi

Gjennomførbarheten vil bli bestemt ved å måle prosentandelen av forsøkspersoner anskaffet som fortsetter med lymfodeplesjon etterfulgt av iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusjon.