Autologe CAR-T-celler målrettet mod CSPG4 i recidiverende/refraktær HNSCC

Eksperimentel: Kimæriske antigenreceptorer

blod vil blive indsamlet for at forberede iC9.CAR-CSPG4 T-cellerne. Sygdomsbekæmpende T-celler vil blive isoleret og modificeret for at forberede iC9.CAR-CSPG4 T-cellerne. I del 2 gives iC9.CAR-CSPG4 T-cellerne ved infusion efter afslutning af lymfodepletionskemoterapi.

Medicin: Cyclofosfamid

cyclophosphamid 300 mg/meter kvadrat IV

Andre navne:

• Cytoxan
• Endoxan
• Cykloblastin
• Neosar
• Revimune
• Procytoks

Medicin: Fludarabin

fludarabin 30 mg/meter kvadrat IV × 3 dage

Andre navne:

• Fludara
• Fludarabin fosfat

Biologisk: Celleterapi

de autologe T-lymfocyt-kimæriske antigenreceptorceller mod CSPG4-antigenet iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusion iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusion

Toksicitet: NCI-CTCAE

Toksicitet vil blive klassificeret som antallet af deltagere med uønskede hændelser (AE).

AE'er vil blive klassificeret og klassificeret i henhold til National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) defineres som i det mindste muligvis relateret til administration af CAR.B7-H3T-celleprodukt.

Toksicitet: Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS)

CRS vil blive bedømt i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading. Grad 1 - Mild: Feber ≥38^ o C, Ingen hypotension, Ingen hypoxi, Grad 2 - Moderat: Feber ≥38^ o C, Hypotension, der ikke kræver vasopressorer, Hypoxi, der kræver lavflow-næsekanyle (≤6 L/minut) eller Blow-by, Grad 3 - Alvorlig: Feber ≥ 38^ o C, Hypotension, der kræver en vasopressor med eller uden vasopressin, Hypoxi, der kræver high-flow næsekanyle (>6 L/minut), ansigtsmaske, nonrebreather-maske eller Venturi-maske, Grade 4 - Livstruende: Feber ≥38^oC, hypotension, der kræver flere vasopressorer (eksklusive vasopressin), hypoxi, der kræver positivt tryk (f.eks. Kontinuerligt positivt luftvejstryk, BiPAP, intubation, mekanisk ventilation), Grad 5 - Død

Toksicitet: Immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS)

Neurotoksicitet vil blive klassificeret i henhold til kriterierne for immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS).

Immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS) symptomer vil blive klassificeret i henhold til kriterierne skitseret i protokollen på en skala fra 1 (mild) til 4 (kritisk). Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) vil blive klassificeret efter kriterier skitseret i protokollen på en skala fra 1 (mild) til grad 5 (død).

Dosisbegrænsende toksicitet

En hændelse vil blive betragtet som en dosisbegrænsende toksicitet i henhold til NCI CTCAE version 5.0, CRS Grading og ICANS klassificeringskriterierne.

• Grad 3-5 allergiske reaktioner relateret til CAR-T celleinfusionen.
• En behandlingsfremkaldt grad 3 CRS, der ikke forbedres til grad 0-1 med 72 timer eller grad 4 CRS
• Grad ≥3 ICANS, der ikke reagerer på standardbehandlingsinterventioner og ikke falder til grad ≤1 inden for 7 dage eller grad 4 ICANS af nogen varighed, der har tegn på cerebralt ødem og/eller generaliseret konvulsiv status epilepticus.
• Enhver behandlingsfremkaldt grad 4 ikke-hæmatologisk AE, der ikke forsvinder til grad 2 inden for 7 dage.
• Eventuelle grad 5 hændelser skyldes ikke den underliggende malignitet.

Den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) af iC9-CAR.CSPG4

Den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) til administration af iC9-CAR.CSPG4 T-celler vil blive bestemt baseret på den modificerede 3+3-dosisbestemmelsesregel og tolerabiliteten af ​​iC9-CAR.CSPG4 T-celler. tolerabilitet af iC9-CAR.CSPG4 T-celler vil blive vurderet ved NCI-CTCAE v5, ASTCT Consensus ICANS Grading og CRS Grading Criteria.

Objektiv svarprocent

Den objektive responsrate vil blive vurderet ud fra kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST v1.1) og immunrelaterede responsevalueringskriterier i solide tumorer (irRECIST).

RECIST v1.1: Komplet respons (CR) som forsvinden af ​​alle mållæsioner; Delvis respons (PR), >=30 % fald i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner; og overordnet responsrate (ORR) = CR + PR/samlet antal forsøgspersoner.

irRECIST: Komplet respons (irCR), forsvinden af ​​alle læsioner, ingen nye læsioner, lymfeknuder < 10 mm i kort akse; Delvis respons (irPR), ≥30 % fald i summen af ​​mållæsioner og ikke-mållæsioner er irNN; Stabil respons (irSD), opfylder ikke kriterierne for irCR, irPR eller irPD; Progressiv sygdom (irPD), ≥20 % stigning i tumorbyrde og minimum 5 mm absolut stigning i forhold til nadir.

Progressionsfri overlevelse (PFS)

PFS vil blive målt fra den første dag af lymfodepletionskemoterapi før iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusion til progression pr. RECIST 1.1 eller død.

Samlet overlevelse (OS)

OS vil blive målt fra den første dag af lymfodepleterende kemoterapi før iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusion til dødsdatoen uanset årsag.

Varighed af svar (DOR)

DOR er defineret som tiden fra delvis respons (PR) eller bedre til progressiv sygdom (PD) pr. RECIST 1.1. og irRECIST.

Gennemførlighed af iC9-CAR.CSPG4 T-celleterapi

Gennemførligheden vil blive bestemt ved at måle procentdelen af ​​forsøgspersoner, der skaffes, som fortsætter med lymfodepletion efterfulgt af iC9-CAR.CSPG4 T-celleinfusion.