Autologiczne komórki CAR-T ukierunkowane na CSPG4 w nawrotowym/opornym na leczenie HNSCC

Eksperymentalny: Chimeryczne receptory antygenowe

krew zostanie pobrana w celu przygotowania limfocytów T iC9.CAR-CSPG4. Limfocyty T zwalczające chorobę zostaną wyizolowane i zmodyfikowane w celu przygotowania komórek T iC9.CAR-CSPG4. W części 2 komórki T iC9.CAR-CSPG4 podaje się w infuzji po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej.

Lek: Cyklofosfamid

cyklofosfamid 300 mg/metr kwadratowy IV

Inne nazwy:

• Cytoksan
• Endoksan
• Cykloblastyna
• Neosar
• Revimmune
• Procytoks

Lek: Fludarabina

fludarabina 30 mg/m2 i.v. × 3 dni

Inne nazwy:

• Fludara
• Fosforan fludarabiny

Biologiczny: Terapia komórkowa

autologiczne limfocyty T, chimeryczne komórki receptora antygenu przeciwko antygenowi CSPG4 iC9-CAR.CSPG4 infuzja komórek T iC9-CAR.CSPG4 infuzja komórek T

Toksyczność: NCI-CTCAE

Toksyczność będzie oceniana jako liczba uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE).

Działania niepożądane będą klasyfikowane i klasyfikowane zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka (NCI-CTCAE) w wersji 5.0. Toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) definiuje się jako co najmniej prawdopodobnie związaną z podawaniem produktu komórkowego CAR.B7-H3T.

Toksyczność: Zespół uwalniania cytokin (CRS)

Stopień CRS będzie oceniany zgodnie z oceną CRS Consensus Grading Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacji i Terapii Komórkowej (ASTCT). Stopień 1 – łagodny: gorączka ≥38°C, brak niedociśnienia, brak niedotlenienia, stopień 2 – umiarkowany: gorączka ≥38°C, niedociśnienie niewymagające stosowania leków wazopresyjnych, niedotlenienie wymagające kaniuli nosowej o niskim przepływie (≤6 l/min) lub przedmuch, stopień 3 – ciężki: gorączka ≥ 38°C, niedociśnienie wymagające zastosowania leku wazopresyjnego z wazopresyną lub bez, niedotlenienie wymagające kaniuli nosowej o wysokim przepływie (>6 l/min), maski twarzowej, maski bez rebreatheru lub maski Venturiego, stopień 4 - Zagrażające życiu: Gorączka ≥38°C, Niedociśnienie wymagające wielu leków wazopresyjnych (z wyjątkiem wazopresyny), Niedotlenienie wymagające nadciśnienia (np. Ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych, BiPAP, intubacja, wentylacja mechaniczna), stopień 5 – śmierć

Toksyczność: Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (ICANS)

Neurotoksyczność będzie oceniana zgodnie z kryteriami zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS).

Objawy zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) będą oceniane zgodnie z kryteriami określonymi w protokole w skali od 1 (łagodny) do 4 (krytyczny). Zespół uwalniania cytokin (CRS) będzie oceniany zgodnie z kryteriami określonymi w protokole w skali od 1 (łagodny) do stopnia 5 (śmierć).

Toksyczność ograniczająca dawkę

Zdarzenie zostanie uznane za toksyczność ograniczającą dawkę zgodnie z wersją 5.0 NCI CTCAE, kryteriami klasyfikacji CRS i ICANS.

• Reakcje alergiczne stopnia 3-5 związane z wlewem komórek CAR-T.
• Pojawiający się podczas leczenia CRS stopnia 3., który nie ulega poprawie do stopnia 0-1 w ciągu 72 godzin lub CRS stopnia 4.
• ICANS stopnia ≥3, który nie reaguje na standardowe interwencje lecznicze i nie zmniejsza się do stopnia ≤1 w ciągu 7 dni lub ICANS stopnia 4 o dowolnym czasie trwania, u którego występują objawy obrzęku mózgu i/lub uogólnionego stanu padaczkowego.
• Każde niehematologiczne zdarzenie niepożądane stopnia 4., które nie ustępuje w ciągu 7 dni w trakcie leczenia.
• Jakiekolwiek zdarzenia stopnia 5. nie są spowodowane chorobą nowotworową.

Zalecana dawka fazy 2 (RP2D) iC9-CAR.CSPG4

Zalecana dawka fazy 2 (RP2D) do podawania limfocytów T iC9-CAR.CSPG4 zostanie określona w oparciu o zmodyfikowaną zasadę ustalania dawki 3+3 i tolerancję limfocytów T iC9-CAR.CSPG4. tolerancja limfocytów T iC9-CAR.CSPG4 będzie oceniana za pomocą NCI-CTCAE v5, konsensusowej oceny ASTCT ICANS i kryteriów oceny CRS.

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi

Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi zostanie oceniony zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST wersja 1.1) i kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych związanych z układem immunologicznym (irRECIST).

RECIST v1.1: Odpowiedź całkowita (CR) jako zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych; Częściowa odpowiedź (PR), >=30% zmniejszenie sumy najdłuższej średnicy docelowych zmian chorobowych; oraz ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR) = CR + PR/całkowita liczba pacjentów.

irRECIST: odpowiedź całkowita (irCR), zniknięcie wszystkich zmian, brak nowych zmian, węzły chłonne < 10 mm w osi krótkiej; Częściowa odpowiedź (irPR), ≥30% zmniejszenie sumy zmian docelowych i zmian niedocelowych to irNN; Stabilna odpowiedź (irSD), niespełniająca kryteriów irCR, irPR lub irPD; Choroba postępująca (irPD), wzrost masy nowotworu o ≥20% i bezwzględny wzrost o co najmniej 5 mm w porównaniu z wartością nadir.

Przeżycie bez progresji (PFS)

PFS będzie mierzony od pierwszego dnia chemioterapii limfodeplecyjnej przed wlewem komórek T iC9-CSPG4 do progresji według RECIST 1.1 lub śmierci.

Całkowite przeżycie (OS)

OS będzie mierzony od pierwszego dnia chemioterapii limfodeplecyjnej przed wlewem limfocytów T iC9-CAR.CSPG4 do chwili śmierci z dowolnej przyczyny.

Czas trwania odpowiedzi (DOR)

DOR definiuje się jako czas od częściowej odpowiedzi (PR) lub lepszej do postępującej choroby (PD) zgodnie z RECIST 1.1. i irRECIST.

Wykonalność terapii komórkami T iC9-CAR.CSPG4

Wykonalność zostanie określona poprzez pomiar odsetka pobranych osobników, u których nastąpi limfodeplecja, po której nastąpi wlew komórek T iC9-CAR.CSPG4.