Autologa CAR-T-celler som riktar in sig på CSPG4 vid återfall/refraktär HNSCC

Experimentell: Chimära antigenreceptorer

blod kommer att samlas in för att förbereda iC9.CAR-CSPG4 T-cellerna. Sjukdomsbekämpande T-celler kommer att isoleras och modifieras för att förbereda iC9.CAR-CSPG4 T-cellerna. I del 2 ges iC9.CAR-CSPG4 T-cellerna genom infusion efter avslutad lymfodpletionskemoterapi.

Läkemedel: Cyklofosfamid

cyklofosfamid 300 mg/m kvadrat IV

Andra namn:

• Cytoxan
• Endoxan
• Cykloblastin
• Neosar
• Revimmune
• Procytox

Läkemedel: Fludarabin

fludarabin 30 mg/meter kvadrat IV × 3 dagar

Andra namn:

• Fludara
• Fludarabin fosfat

Biologisk: Cellterapi

de autologa T-lymfocyternas chimära antigenreceptorceller mot CSPG4-antigenet iC9-CAR.CSPG4 T-cellsinfusion iC9-CAR.CSPG4 T-cellsinfusionen

Toxicitet: NCI-CTCAE

Toxicitet kommer att graderas som antalet deltagare med biverkningar (AE).

AE kommer att klassificeras och graderas enligt National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som åtminstone möjligen relaterad till administrering av CAR.B7-H3T-cellprodukt.

Toxicitet: Cytokine Release Syndrome (CRS)

CRS kommer att graderas enligt American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading. Grad 1 - Mild: Feber ≥38^ o C, Ingen hypotoni, Ingen hypoxi, Grad 2 - Måttlig: Feber ≥38^ o C, Hypotension som inte kräver vasopressorer, Hypoxi som kräver lågflödesnäskanyl (≤6 L/minut) eller blow-by, grad 3 - svår: feber ≥ 38^ o C, hypotoni som kräver en vasopressor med eller utan vasopressin, hypoxi som kräver högflödesnäskanyl (>6 l/minut), ansiktsmask, icke-rebreather mask eller venturi mask, grad 4 - Livshotande: Feber ≥38^oC, hypotoni som kräver flera vasopressorer (exklusive vasopressin), hypoxi som kräver positivt tryck (t.ex. Kontinuerligt positivt luftvägstryck, BiPAP, intubation, mekanisk ventilation), Grad 5 - Död

Toxicitet: Immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS)

Neurotoxicitet kommer att graderas enligt kriterierna för immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS).

Symtom på immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) kommer att graderas enligt kriterierna i protokollet på en skala från 1 (milt) till 4 (kritiskt). Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) kommer att graderas enligt kriterier som anges i protokollet på en skala från 1 (mild) till grad 5 (död).

Dosbegränsande toxicitet

En händelse kommer att betraktas som en dosbegränsande toxicitet enligt NCI CTCAE version 5.0, CRS Grading och ICANS graderingskriterier.

• Grad 3-5 allergiska reaktioner relaterade till CAR-T-cellinfusionen.
• En behandlingsuppkommande grad 3 CRS som inte förbättras till grad 0-1 med 72 timmar eller grad 4 CRS
• Grad ≥3 ICANS som inte svarar på standarden för vårdinsatser och inte minskar till grad ≤1 inom 7 dagar eller grad 4 ICANS av någon varaktighet som har tecken på cerebralt ödem och/eller generaliserad konvulsiv status epilepticus.
• Alla behandlingsuppkommande icke-hematologiska biverkningar av grad 4 som inte går över till grad 2 inom 7 dagar.
• Eventuella händelser av grad 5 beror inte på den underliggande maligniteten.

Den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) av iC9-CAR.CSPG4

Den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) för administrering av iC9-CAR.CSPG4 T-celler kommer att bestämmas baserat på den modifierade 3+3-dosbestämningsregeln och tolerabiliteten för iC9-CAR.CSPG4 T-celler. tolerabiliteten för iC9-CAR.CSPG4 T-celler kommer att bedömas av NCI-CTCAE v5, ASTCT Consensus ICANS Grading och CRS Grading Criteria.

Objektiv svarsfrekvens

Den objektiva svarsfrekvensen kommer att bedömas enligt kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST v1.1) och immunrelaterade svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (irRECIST).

RECIST v1.1: Komplett svar (CR) som försvinnande av alla målskador; Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador; och övergripande svarsfrekvens (ORR) = CR + PR/totalt antal försökspersoner.

irRECIST: Fullständigt svar (irCR), försvinnande av alla lesioner, inga nya lesioner, lymfkörtlar < 10 mm i kortaxel; Partiell respons (irPR), ≥30 % minskning av summan av målskador och icke-målskador är irNN; Stabil respons (irSD), uppfyller inte kriterierna för irCR, irPR eller irPD; Progressiv sjukdom (irPD), ≥20 % ökning av tumörbördan och minst 5 mm absolut ökning jämfört med nadir.

Progressionsfri överlevnad (PFS)

PFS kommer att mätas från den första dagen av lymfodpletionskemoterapi före iC9-CAR.CSPG4 T-cellsinfusion till progression per RECIST 1.1 eller dödsfall.

Total överlevnad (OS)

OS kommer att mätas från den första dagen av lymfodpletande kemoterapi före iC9-CAR.CSPG4 T-cellsinfusion till dödsdatum oavsett orsak.

Duration of Response (DOR)

DOR definieras som tiden från partiell respons (PR) eller bättre till progressiv sjukdom (PD) per RECIST 1.1. och IRRECIST.

Genomförbarhet av iC9-CAR.CSPG4 T-cellsterapi

Genomförbarhet kommer att bestämmas genom att mäta procentandelen av försökspersoner som skaffas som fortsätter med lymfodpletion följt av iC9-CAR.CSPG4 T-cellinfusion.