Аутологичные CAR-T-клетки, нацеленные на CSPG4 при рецидивирующем/рефрактерном HNSCC

Экспериментальный: Химерные антигенные рецепторы

будет собрана кровь для подготовки Т-клеток iC9.CAR-CSPG4. Т-клетки, борющиеся с болезнями, будут выделены и модифицированы для получения Т-клеток iC9.CAR-CSPG4. Во второй части Т-клетки iC9.CAR-CSPG4 вводятся путем инфузии после завершения лимфодеплеционной химиотерапии.

Лекарство: Циклофосфамид

циклофосфамид 300 мг/м² IV

Другие имена:

• Цитоксан
• Эндоксан
• Циклобластин
• Неосар
• Ревиммун
• Процитокс

Лекарство: Флударабин

флударабин 30 мг/м² в/в × 3 дня

Другие имена:

• Флудара
• Флударабин фосфат

Биологический: Клеточная терапия

аутологичные клетки химерного антигенного рецептора Т-лимфоцитов против антигена CSPG4 Инфузия Т-клеток iC9-CAR.CSPG4 Инфузия Т-клеток iC9-CAR.CSPG4

Токсичность: синдром высвобождения цитокинов (СРС).

СВК будет классифицироваться в соответствии с консенсусной оценкой CRS Американского общества трансплантологии и клеточной терапии (ASTCT). Степень 1 – легкая: лихорадка ≥38°C, гипотензии нет, гипоксии нет, степень 2 – умеренная: лихорадка ≥38°C, гипотония, не требующая вазопрессоров, гипоксия, требующая назальной канюли с низким потоком (<6 л/мин) или прорыв, степень 3 - тяжелая: лихорадка ≥ 38°C, гипотония, требующая вазопрессора с вазопрессином или без него, гипоксия, требующая назальной канюли с высоким потоком (>6 л/мин), лицевой маски, маски без рециркуляции или маски Вентури, степень 4 – Опасно для жизни: лихорадка ≥38°C, гипотония, требующая применения нескольких вазопрессоров (исключая вазопрессин), гипоксия, требующая положительного давления (например, Постоянное положительное давление в дыхательных путях, BiPAP, интубация, ИВЛ), 5 степень – Смерть

Токсичность: синдром нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

Нейротоксичность будет классифицироваться в соответствии с критериями синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

Симптомы синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), будут оцениваться в соответствии с критериями, изложенными в протоколе, по шкале от 1 (легкая степень) до 4 (критическая степень). Синдром высвобождения цитокинов (СВК) будет классифицироваться в соответствии с критериями, изложенными в протоколе, по шкале от 1 (легкая степень) до 5 степени (смерть).

Дозоограничивающая токсичность

Событие будет считаться дозолимитирующей токсичностью согласно критериям NCI CTCAE версии 5.0, критериям классификации CRS и ICANS.

• Аллергические реакции 3-5 степени, связанные с инфузией CAR-T-клеток.
• СВК 3-й степени, возникший при лечении, который не улучшается до 0-1 степени в течение 72 часов или СВК 4-й степени.
• Степень ICANS ≥3, которая не реагирует на стандартные вмешательства и не снижается до степени ≤1 в течение 7 дней, или степень 4 ICANS любой продолжительности, которая имеет признаки отека мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса.
• Любые негематологические НЯ 4-й степени тяжести, возникшие при лечении, которые не разрешаются до 2-й степени в течение 7 дней.
• Любые события 5-й степени не связаны с основной злокачественной опухолью.

Toxicity: NCI-CTCAE

Toxicity will be graded as the Number of participants with adverse events (AE)s.

AEs will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Dose Limiting Toxicities (DLTs) is defined as at least possibly related to CAR.B7-H3T cell product administration.

Tumor inflammation-associated neurotoxicity (TIAN)

TIAN will be assessed as a clinical endpoint using the Tumor Inflammation-Associated Neurotoxicity (TIAN) grading system, a standardized clinician-reported tool for evaluating the severity of neurotoxicity associated with tumor-related inflammatory responses, particularly following immunotherapy. Assessments will be based on neurological examination, mental status, cognitive function, focal neurological deficits, seizure activity, level of consciousness, functional status, and relevant diagnostic investigations (e.g., neuroimaging and cerebrospinal fluid analysis), as clinically indicated. Neurotoxicity will be graded on a four-level scale (Grades 1-4): Grade 1, mild symptoms; Grade 2, moderate symptoms requiring medical intervention or causing functional limitation; Grade 3, severe neurological impairment requiring hospitalization or significantly limiting self-care; and Grade 4, life-threatening neurotoxicity requiring urgent intensive management.

Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) iC9-CAR.CSPG4

Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) для введения Т-клеток iC9-CAR.CSPG4 будет определяться на основе модифицированного правила подбора дозы 3+3 и переносимости Т-клеток iC9-CAR.CSPG4. переносимость Т-клеток iC9-CAR.CSPG4 будет оцениваться с помощью NCI-CTCAE v5, консенсусной оценки ASTCT ICANS и критериев оценки CRS.

Частота объективных ответов

Частота объективного ответа будет оцениваться по критериям оценки ответа в критериях солидных опухолей (RECIST v1.1) и критериям оценки иммунного ответа при солидных опухолях (irRECIST).

RECIST v1.1: Полный ответ (CR) как исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ (PR), >=30% уменьшение суммы наибольшего диаметра целевых поражений; и общая частота ответов (ORR) = CR + PR/общее количество субъектов.

irRECIST: Полный ответ (irCR), исчезновение всех поражений, отсутствие новых поражений, лимфатические узлы < 10 мм по короткой оси; Частичный ответ (irPR), уменьшение суммы целевых поражений и нецелевых поражений на ≥30% — irNN; Стабильный ответ (irSD), не соответствующий критериям irCR, irPR или irPD; Прогрессирующее заболевание (irPD), увеличение опухолевой нагрузки на ≥20% и абсолютное увеличение минимум на 5 мм по сравнению с надиром.

Выживание без прогрессирования (PFS)

ВБП будет измеряться с первого дня лимфодеплеционной химиотерапии перед инфузией Т-клеток iC9-CAR.CSPG4 до прогрессирования по RECIST 1.1 или смерти.

Общая выживаемость (ОС)

ОВ будет измеряться с первого дня лимфодеплетирующей химиотерапии перед инфузией Т-клеток iC9-CAR.CSPG4 до даты смерти по любой причине.

Продолжительность ответа (DOR)

DOR определяется как время от частичного ответа (PR) или более высокого уровня до прогрессирования заболевания (PD) согласно RECIST 1.1. и ирРЕЦИСТ.

Осуществимость Т-клеточной терапии iC9-CAR.CSPG4

Осуществимость будет определяться путем измерения процента отобранных субъектов, у которых наблюдается лимфодеплеция с последующей инфузией Т-клеток iC9-CAR.CSPG4.