Warfarins effekt på mannlig fertilitet etter hjertekirurgi

Denne prospektive, sammenlignende, pilotobservasjonsstudien er designet for å undersøke effektene av warfarinbehandling på mannlig reproduktiv helse hos pasienter som gjennomgår elektiv hjertekirurgi, og integrerer konvensjonell andrologisk vurdering med inflammatoriske, hormonelle og utforskende molekylære analyser.

Unge mannlige pasienter som gjennomgår hjertekirurgi kan trenge oral antikoagulasjon med warfarin enten livslangt, mest vanlig etter mekanisk hjerteklaffbytte, eller for en begrenset postoperativ periode etter utvalgte prosedyrer som klaffereparasjon eller bioprostetisk klaffimplantasjon. Selv om warfarins teratogene effekter under graviditet er godt etablert, er prospektive kliniske data som adresserer dens potensielle påvirkning på mannlig reproduktiv helse knappe. Denne kunnskapsmangelen er spesielt relevant for pasienter i reproduktiv alder som kan ha et nåværende eller fremtidig ønske om farskap og for hvem rådgivning knyttet til fertilitet er økende viktig.

Warfarin utøver sin antikoagulerende effekt gjennom hemming av vitamin K-epoksidreduktase (VKOR)-komplekset, noe som resulterer i redusert tilgjengelighet av biologisk aktivt vitamin K. Utover sin rolle i koagulasjon, er vitamin K-avhengige veier involvert i nøkkelaspekter av mannlig reproduktiv fysiologi, inkludert spermatogenese, mitokondriell bioenergetikk, regulering av oksidativt stress, inflammatorisk signalering og steroidhormonsyntese. Eksperimentell og translasjonsbevis tyder på at forstyrrelse av disse veiene kan svekke sædkvalitet, sæd-DNA-integritet, mitokondriell funksjon og endokrin homeostase, samtidig som det fremmer oksidativt stress og inflammatoriske responser kjent for å bidra til mannlig infertilitet. Imidlertid har disse mekanismene ikke vært systematisk utforsket i prospektive kliniske studier som involverer menn eksponert for warfarin etter hjertekirurgi.

Studien tar i bruk et prospektivt kohortdesign med en sammenlignende tilnærming og inkluderer tre grupper av mannlige pasienter stratifisert i henhold til klinisk indikasjon for antikoagulasjon: (1) pasienter som mottar langtids warfarinbehandling etter mekanisk klaffbytte; (2) pasienter som mottar korttids postoperativ warfarinbehandling, typisk i omtrent tre måneder, etter utvalgte hjertekirurgiske prosedyrer; og (3) en kontrollgruppe som gjennomgår hjertekirurgi uten indikasjon for langvarig oral antikoagulasjon utover standard perioperativ profylakse. Dette designet tillater evaluering av forskjellige eksponeringsmønstre, inkludert kronisk eksponering, forbigående eksponering og ikke-eksponering, og støtter utforskende vurdering av eksponerings-responsforhold og reversibilitet etter behandlingsstans.

Deltakere gjennomgår strukturert og standardisert andrologisk evaluering ved baseline (preoperativt) og under langsgående oppfølging opptil 12 måneder etter operasjon. Konvensjonell sædanalyse utføres i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) retningslinjer og inkluderer vurdering av sædkonsentrasjon, progressiv motilitet, morfologi og relaterte sædparametere. Sæd-DNA-integritet evalueres gjennom måling av sæd-DNA-fragmenteringsindeks (DFI) ved bruk av spermkromatindispersjon (SCD)-assay.

Reproduktiv endokrin funksjon vurderes gjennom seriell måling av serum reproduktive hormoner, inkludert follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), total testosteron, kjønnshormonbindende globulin (SHBG), prolaktin og thyreoideastimulerende hormon (TSH), ved bruk av standardiserte laboratorieimmunoassay-metoder.

Lokale inflammatoriske prosesser innenfor mannlig reproduktivt trakt undersøkes gjennom vurdering av seminale inflammatoriske mediatorer, inkludert interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), prostaglandin E2 (PGE2) og prostaglandin F2α (PGF2α). Disse biomarkørene måles ved bruk av standardiserte enzymkoblet immunosorbent assay (ELISA)-teknikker og evalueres i forhold til sædkvalitetsparametere.

For å gi mekanistisk innsikt utover konvensjonelle kliniske og laboratorievurderinger, utføres utforskende molekylære analyser på spermatozoer. Disse analysene inkluderer evaluering av mitokondriell funksjon og bioenergetikk, vurdering av oksidativt stress-relaterte parametere, og analyse av utvalgte proteiner involvert i sædenergimetabolisme og motilitet, ved bruk av validerte laboratorieteknikker. Disse utforskende undersøkelsene er ment å karakterisere molekylære endringer potensielt assosiert med warfarineksponering og å generere hypoteser for fremtidige mekanistiske studier.

Detaljerte warfarineksponeringsdata samles prospektivt fra kliniske journaler og antikoagulasjonsovervåkingssystemer, inkludert daglig og kumulativ doseringsinformasjon, internasjonal normalisert ratio (INR)-målinger, og kvalitet på antikoagulasjonskontroll over tid som reflekteres av tid i terapeutisk område (TTR). Disse eksponeringsvariablene brukes til å støtte utforskende korrelasjonsanalyser med reproduktive, inflammatoriske og molekylære utfall, samt evaluering av potensiell reversibilitet av observerte endringer hos pasienter som mottar korttids warfarinbehandling etter behandlingsstans.

Seksuell og reproduktiv funksjon karakteriseres ytterligere gjennom validerte spørreskjemaer som vurderer seksuell funksjon, inkludert International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5), og gjennom innsamling av utforskende reproduktive utfall, som ønske om farskap og forekomst av partnergraviditeter under oppfølging.

Som en pilotstudie er hovedmålene å vurdere gjennomførbarhet, karakterisere langsgående endringer i mannlige reproduktive parametere, og generere foreløpige kliniske og mekanistiske data for å informere designet av fremtidige større studier. Funnene forventes å bidra til forbedret fertilitetsrelatert rådgivning, vurdering av fertilitetsbevaringsstrategier, og integrering av reproduktiv helsevurdering i det tverrfaglige ledelsesverket for unge mannlige pasienter som gjennomgår hjertekirurgi.