Warfarins effekt på mandlig fertilitet efter hjertekirurgi

Denne prospektive, komparative, pilotobservationsstudie er designet til at undersøge virkningerne af warfarinterapi på mandlig reproduktiv sundhed hos patienter, der gennemgår elektiv hjertekirurgi, og integrerer konventionel andrologisk vurdering med inflammatoriske, hormonelle og eksplorative molekylære analyser.

Unge mandlige patienter, der gennemgår hjertekirurgi, kan have behov for oral antikoagulation med warfarin enten livslangt, mest almindeligt efter mekanisk hjerteklapudskiftning, eller i en begrænset postoperativ periode efter udvalgte procedurer såsom klapreparation eller bioproteisk klapimplantation. Selvom warfarins teratogene effekter under graviditet er velkendte, er prospektive kliniske data, der adresserer dets potentielle indvirkning på mandlig reproduktiv sundhed, knappe. Denne videnmangel er særligt relevant for patienter i den reproduktive alder, der måske har et nuværende eller fremtidigt ønske om faderskab, og for hvem fertilitetsrelateret rådgivning er stadig vigtigere.

Warfarin udøver sin antikoagulerende effekt gennem hæmning af vitamin K-epoxidreduktase (VKOR)-komplekset, hvilket resulterer i reduceret tilgængelighed af biologisk aktivt vitamin K. Ud over sin rolle i koagulation er vitamin K-afhængige signalveje involveret i centrale aspekter af mandlig reproduktiv fysiologi, herunder spermatogenese, mitokondriel bioenergetik, regulering af oxidativ stress, inflammatorisk signalering og steroidhormonsyntese. Eksperimentelle og translationelle beviser tyder på, at forstyrrelser af disse signalveje kan nedsætte sædkvaliteten, sæd-DNA-integriteten, mitokondriefunktionen og endokrin homeostase, samtidig med at de fremmer oxidativ stress og inflammatoriske responser, der er kendt for at bidrage til mandlig infertilitet. Disse mekanismer er dog ikke blevet systematisk undersøgt i prospektive kliniske studier, der involverer mænd udsat for warfarin efter hjertekirurgi.

Studiet anvender et prospektivt kohortedesign med en komparativ tilgang og inkluderer tre grupper af mandlige patienter stratificeret efter klinisk indikation for antikoagulation: (1) patienter, der modtager langtids warfarinterapi efter mekanisk klapudskiftning; (2) patienter, der modtager korttids postoperativ warfarinterapi, typisk i cirka tre måneder, efter udvalgte hjertekirurgiske procedurer; og (3) en kontrolgruppe, der gennemgår hjertekirurgi uden indikation for langtids oral antikoagulation ud over standard perioperativ profylakse. Dette design muliggør evaluering af forskellige eksponeringsmønstre, herunder kronisk eksponering, transient eksponering og ikke-eksponering, og understøtter eksplorativ vurdering af eksponerings-respons-forhold og reversibilitet efter behandlingsophør.

Deltagere gennemgår struktureret og standardiseret andrologisk evaluering ved baseline (preoperativt) og under longitudinel opfølgning op til 12 måneder efter operationen. Konventionel sædanalyse udføres i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) retningslinjer og inkluderer vurdering af sædkoncentration, progressiv motilitet, morfologi og relaterede sædparametre. Sæd-DNA-integritet evalueres gennem måling af sæd-DNA-fragmenteringsindekset (DFI) ved hjælp af sperm chromatin dispersion (SCD)-testen.

Reproduktiv endokrin funktion vurderes gennem seriel måling af serum reproduktive hormoner, herunder follikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), total testosteron, kønshormonbindende globulin (SHBG), prolaktin og thyreoideastimulerende hormon (TSH), ved hjælp af standardiserede laboratorieimmunoassay-metoder.

Lokale inflammatoriske processer i de mandlige reproduktive organer undersøges gennem vurdering af seminale inflammatoriske mediatorer, herunder interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), prostaglandin E2 (PGE2) og prostaglandin F2α (PGF2α). Disse biomarkører måles ved hjælp af standardiserede enzym-linket immunosorbent assay (ELISA)-teknikker og evalueres i forhold til sædkvalitetsparametre.

For at give mekanistisk indsigt ud over konventionelle kliniske og laboratorievurderinger udføres eksplorative molekylære analyser på spermatozoer. Disse analyser inkluderer evaluering af mitokondriefunktion og bioenergetik, vurdering af oxidativ stress-relaterede parametre og analyse af udvalgte proteiner involveret i sædenergimetabolisme og motilitet, ved hjælp af validerede laboratorieteknikker. Disse eksplorative undersøgelser har til formål at karakterisere molekylære ændringer potentielt associeret med warfarineksponering og at generere hypoteser til fremtidige mekanistiske studier.

Detaljerede warfarineksponeringsdata indsamles prospektivt fra kliniske journaler og antikoagulationsmonitoringssystemer, herunder daglig og kumulativ doseringsinformation, international normaliseret ratio (INR)-målinger og kvaliteten af antikoagulationskontrol over tid afspejlet ved tid i terapeutisk område (TTR). Disse eksponeringsvariable bruges til at understøtte eksplorative korrelationsanalyser med reproduktive, inflammatoriske og molekylære resultater, samt evaluering af potentiel reversibilitet af observerede ændringer hos patienter, der modtager korttids warfarinterapi efter behandlingsophør.

Seksuel og reproduktiv funktion karakteriseres yderligere gennem validerede spørgeskemaer, der vurderer seksuel funktion, herunder International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5), og gennem indsamling af eksplorative reproduktive resultater, såsom ønske om faderskab og forekomst af partnergraviditeter under opfølgningen.

Som et pilotstudie er de primære mål at vurdere gennemførlighed, karakterisere longitudinelle ændringer i mandlige reproduktive parametre og generere foreløbige kliniske og mekanistiske data til at informere designet af fremtidige større studier. Resultaterne forventes at bidrage til forbedret fertilitetsrelateret rådgivning, overvejelse af fertilitetsbevaringsstrategier og integration af reproduktiv sundhedsvurdering i den multidisciplinære behandling af unge mandlige patienter, der gennemgår hjertekirurgi.