Efeitos da Varfarina na Fertilidade Masculina Após Cirurgia Cardíaca

Este estudo observacional piloto, prospectivo e comparativo foi concebido para investigar os efeitos da terapêutica com varfarina na saúde reprodutiva masculina em doentes submetidos a cirurgia cardíaca eletiva, integrando a avaliação andrológica convencional com análises inflamatórias, hormonais e moleculares exploratórias.

Os doentes jovens do sexo masculino submetidos a cirurgia cardíaca podem necessitar de anticoagulação oral com varfarina, seja de forma vitalícia, mais comummente após substituição de válvula cardíaca mecânica, ou por um período pós-operatório limitado após procedimentos selecionados, como reparação valvular ou implantação de válvula bioprotésica. Embora os efeitos teratogénicos da varfarina durante a gravidez estejam bem estabelecidos, os dados clínicos prospetivos que abordam o seu potencial impacto na saúde reprodutiva masculina são escassos. Esta lacuna de conhecimento é particularmente relevante para doentes em idade reprodutiva que podem ter um desejo presente ou futuro de paternidade e para quem o aconselhamento relacionado com a fertilidade é cada vez mais importante.

A varfarina exerce o seu efeito anticoagulante através da inibição do complexo epóxido redutase da vitamina K (VKOR), resultando numa disponibilidade reduzida de vitamina K biologicamente ativa. Para além do seu papel na coagulação, as vias dependentes da vitamina K estão envolvidas em aspetos-chave da fisiologia reprodutiva masculina, incluindo espermatogénese, bioenergética mitocondrial, regulação do stress oxidativo, sinalização inflamatória e síntese de hormonas esteroides. Evidências experimentais e translacionais sugerem que a perturbação destas vias pode prejudicar a qualidade do sémen, a integridade do ADN espermático, a função mitocondrial e a homeostase endócrina, ao mesmo tempo que promove o stress oxidativo e as respostas inflamatórias, conhecidas por contribuírem para a infertilidade masculina. No entanto, estes mecanismos não foram sistematicamente explorados em estudos clínicos prospetivos envolvendo homens expostos à varfarina após cirurgia cardíaca.

O estudo adota um desenho de coorte prospetivo com uma abordagem comparativa e inclui três grupos de doentes do sexo masculino estratificados de acordo com a indicação clínica para anticoagulação: (1) doentes em terapêutica com varfarina a longo prazo após substituição de válvula mecânica; (2) doentes em terapêutica com varfarina pós-operatória a curto prazo, tipicamente durante aproximadamente três meses, após procedimentos cirúrgicos cardíacos selecionados; e (3) um grupo de controlo submetido a cirurgia cardíaca sem indicação para anticoagulação oral a longo prazo para além da profilaxia perioperatória padrão. Este desenho permite avaliar diferentes padrões de exposição, incluindo exposição crónica, exposição transitória e não exposição, e apoia a avaliação exploratória das relações exposição-resposta e da reversibilidade após descontinuação do tratamento.

Os participantes são submetidos a avaliações andrológicas estruturadas e padronizadas na linha de base (pré-operatório) e durante o seguimento longitudinal até 12 meses após a cirurgia. A análise convencional do sémen é realizada de acordo com as diretrizes da Organização Mundial de Saúde (OMS) e inclui a avaliação da concentração espermática, motilidade progressiva, morfologia e parâmetros seminais relacionados. A integridade do ADN espermático é avaliada através da medição do índice de fragmentação do ADN espermático (DFI) utilizando o ensaio de dispersão da cromatina espermática (SCD).

A função endócrina reprodutiva é avaliada através da medição seriada de hormonas reprodutivas séricas, incluindo a hormona folículo-estimulante (FSH), a hormona luteinizante (LH), a testosterona total, a globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG), a prolactina e a hormona estimulante da tiroide (TSH), utilizando métodos padronizados de imunoensaio laboratorial.

Os processos inflamatórios locais no trato reprodutivo masculino são investigados através da avaliação de mediadores inflamatórios seminais, incluindo a interleucina-6 (IL-6), o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a prostaglandina E2 (PGE2) e a prostaglandina F2α (PGF2α). Estes biomarcadores são medidos utilizando técnicas padronizadas de ensaio imunoenzimático (ELISA) e avaliados em relação aos parâmetros de qualidade do sémen.

Para fornecer uma perspetiva mecanicista para além das avaliações clínicas e laboratoriais convencionais, são realizadas análises moleculares exploratórias nos espermatozoides. Estas análises incluem a avaliação da função e bioenergética mitocondrial, a avaliação de parâmetros relacionados com o stress oxidativo e a análise de proteínas selecionadas envolvidas no metabolismo energético e na motilidade espermática, utilizando técnicas laboratoriais validadas. Estas investigações exploratórias destinam-se a caracterizar alterações moleculares potencialmente associadas à exposição à varfarina e a gerar hipóteses para futuros estudos mecanicistas.

Os dados detalhados de exposição à varfarina são recolhidos prospetivamente a partir de registos clínicos e sistemas de monitorização da anticoagulação, incluindo informações sobre dosagem diária e cumulativa, medições da razão normalizada internacional (INR) e qualidade do controlo da anticoagulação ao longo do tempo, conforme refletido pelo tempo no intervalo terapêutico (TTR). Estas variáveis de exposição são utilizadas para apoiar análises de correlação exploratórias com os resultados reprodutivos, inflamatórios e moleculares, bem como a avaliação da potencial reversibilidade das alterações observadas em doentes que recebem terapêutica com varfarina a curto prazo após a descontinuação do tratamento.

A função sexual e reprodutiva é ainda caracterizada através de questionários validados que avaliam a função sexual, incluindo o Índice Internacional de Função Eréctil-5 (IIEF-5), e através da recolha de resultados reprodutivos exploratórios, como o desejo de paternidade e a ocorrência de gravidezes da parceira durante o seguimento.

Enquanto estudo piloto, os objetivos primários são avaliar a exequibilidade, caracterizar as alterações longitudinais nos parâmetros reprodutivos masculinos e gerar dados clínicos e mecanicistas preliminares para informar o desenho de futuros estudos de maior escala. Espera-se que os resultados contribuam para um melhor aconselhamento relacionado com a fertilidade, a consideração de estratégias de preservação da fertilidade e a integração da avaliação da saúde reprodutiva na gestão multidisciplinar de doentes jovens do sexo masculino submetidos a cirurgia cardíaca.