Влияние варфарина на мужскую фертильность после кардиохирургической операции

Это проспективное сравнительное пилотное наблюдательное исследование предназначено для изучения влияния терапии варфарином на репродуктивное здоровье мужчин у пациентов, переносящих плановые кардиохирургические операции, интегрируя традиционную андрологическую оценку с воспалительными, гормональными и поисковыми молекулярными анализами.

Молодые мужчины, переносящие кардиохирургические операции, могут нуждаться в пероральной антикоагулянтной терапии варфарином либо пожизненно, чаще всего после замены механического клапана сердца, либо в течение ограниченного послеоперационного периода после определенных процедур, таких как пластика клапана или имплантация биопротезного клапана. Хотя тератогенные эффекты варфарина во время беременности хорошо установлены, проспективные клинические данные, касающиеся его потенциального влияния на мужское репродуктивное здоровье, скудны. Этот пробел в знаниях особенно актуален для пациентов репродуктивного возраста, которые могут иметь настоящее или будущее желание стать отцами и для которых консультирование по вопросам фертильности становится все более важным.

Варфарин оказывает свой антикоагулянтный эффект путем ингибирования комплекса витамин K-эпоксидредуктазы (VKOR), что приводит к снижению доступности биологически активного витамина K. Помимо своей роли в свертывании крови, пути, зависимые от витамина K, участвуют в ключевых аспектах мужской репродуктивной физиологии, включая сперматогенез, митохондриальную биоэнергетику, регуляцию окислительного стресса, воспалительную сигнализацию и синтез стероидных гормонов. Экспериментальные и трансляционные данные свидетельствуют о том, что нарушение этих путей может ухудшать качество спермы, целостность ДНК сперматозоидов, функцию митохондрий и эндокринный гомеостаз, одновременно способствуя окислительному стрессу и воспалительным реакциям, которые, как известно, способствуют мужскому бесплодию. Однако эти механизмы не были систематически исследованы в проспективных клинических исследованиях с участием мужчин, подвергшихся воздействию варфарина после кардиохирургических операций.

Исследование использует проспективный когортный дизайн со сравнительным подходом и включает три группы пациентов мужского пола, стратифицированных в соответствии с клиническими показаниями для антикоагуляции: (1) пациенты, получающие длительную терапию варфарином после замены механического клапана; (2) пациенты, получающие краткосрочную послеоперационную терапию варфарином, обычно в течение примерно трех месяцев, после выбранных кардиохирургических процедур; и (3) контрольная группа, переносящая кардиохирургическую операцию без показаний для длительной пероральной антикоагуляции, помимо стандартной периоперационной профилактики. Такой дизайн позволяет оценить различные модели воздействия, включая хроническое воздействие, транзиторное воздействие и отсутствие воздействия, а также поддерживает поисковую оценку зависимостей "доза-эффект" и обратимости после прекращения лечения.

Участники проходят структурированные и стандартизированные андрологические оценки на исходном уровне (предоперационном) и в ходе продольного наблюдения до 12 месяцев после операции. Традиционный анализ спермы проводится в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и включает оценку концентрации сперматозоидов, прогрессивной подвижности, морфологии и связанных параметров спермы. Целостность ДНК сперматозоидов оценивается путем измерения индекса фрагментации ДНК сперматозоидов (DFI) с использованием анализа дисперсии хроматина сперматозоидов (SCD).

Репродуктивная эндокринная функция оценивается путем последовательного измерения сывороточных репродуктивных гормонов, включая фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), общий тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), пролактин и тиреотропный гормон (ТТГ), с использованием стандартизированных лабораторных иммуноферментных методов.

Локальные воспалительные процессы в мужских репродуктивных путях исследуются путем оценки воспалительных медиаторов в сперме, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), простагландин E2 (PGE2) и простагландин F2α (PGF2α). Эти биомаркеры измеряются с использованием стандартизированных методов иммуноферментного анализа (ИФА) и оцениваются в связи с параметрами качества спермы.

Чтобы обеспечить механистическое понимание, выходящее за рамки традиционных клинических и лабораторных оценок, на сперматозоидах проводятся поисковые молекулярные анализы. Эти анализы включают оценку функции и биоэнергетики митохондрий, оценку параметров, связанных с окислительным стрессом, и анализ выбранных белков, участвующих в энергетическом метаболизме и подвижности сперматозоидов, с использованием валидированных лабораторных методик. Эти поисковые исследования предназначены для характеристики молекулярных изменений, потенциально связанных с воздействием варфарина, и для генерации гипотез для будущих механистических исследований.

Подробные данные о воздействии варфарина собираются проспективно из клинических записей и систем мониторинга антикоагуляции, включая информацию о ежедневной и кумулятивной дозировке, измерения международного нормализованного отношения (МНО) и качество контроля антикоагуляции с течением времени, отраженное временем в терапевтическом диапазоне (TTR). Эти переменные воздействия используются для поддержки поисковых корреляционных анализов с репродуктивными, воспалительными и молекулярными исходами, а также для оценки потенциальной обратимости наблюдаемых изменений у пациентов, получающих краткосрочную терапию варфарином после прекращения лечения.

Сексуальная и репродуктивная функция дополнительно характеризуется с помощью валидированных опросников, оценивающих сексуальную функцию, включая Международный индекс эректильной функции-5 (IIEF-5), а также путем сбора поисковых репродуктивных исходов, таких как желание отцовства и возникновение беременностей у партнерш в ходе наблюдения.

Как пилотное исследование, основными задачами являются оценка выполнимости, характеристика продольных изменений мужских репродуктивных параметров и генерация предварительных клинических и механистических данных для информирования дизайна будущих исследований большего масштаба. Ожидается, что результаты будут способствовать улучшению консультирования по вопросам фертильности, рассмотрению стратегий сохранения фертильности и интеграции оценки репродуктивного здоровья в многодисциплинарное ведение молодых пациентов мужского пола, переносящих кардиохирургические операции.