Warfarins effekter på manlig fertilitet efter hjärtkirurgi

Denna prospektiva, jämförande, pilotobservationsstudie är utformad för att undersöka effekterna av warfarinbehandling på manlig reproduktiv hälsa hos patienter som genomgår elektiv hjärtkirurgi, med integration av konventionell andrologisk bedömning med inflammatoriska, hormonella och explorativa molekylära analyser.

Unga manliga patienter som genomgår hjärtkirurgi kan kräva oral antikoagulation med warfarin antingen livslångt, vanligast efter mekanisk hjärtklaffbyte, eller under en begränsad postoperativ period efter utvalda ingrepp såsom klaffreparation eller bioprostetisk klaffimplantation. Även om warfarins teratogena effekter under graviditet är väletablerade, är prospektiva kliniska data som adresserar dess potentiella inverkan på manlig reproduktiv hälsa knapphändiga. Denna kunskapslucka är särskilt relevant för patienter i reproduktiv ålder som kan ha ett nuvarande eller framtida önskemål om faderskap och för vilka fertilitetsrelaterad rådgivning blir allt viktigare.

Warfarin utövar sin antikoagulerande effekt genom inhibering av vitamin K-epoxidreduktas (VKOR)-komplexet, vilket resulterar i minskad tillgänglighet av biologiskt aktivt vitamin K. Bortom sin roll i koagulationen är vitamin K-beroende vägar involverade i nyckelaspekter av manlig reproduktiv fysiologi, inklusive spermatogenes, mitokondriell bioenergetik, oxidativ stressreglering, inflammatorisk signalering och steroidhormonsyntes. Experimentella och translationella belägg tyder på att störning av dessa vägar kan försämra sädesvätskekvalitet, spermie-DNA-integritet, mitokondriell funktion och endokrin homeostas, samtidigt som de främjar oxidativ stress och inflammatoriska svar som är kända för att bidra till manlig infertilitet. Dessa mekanismer har dock inte systematisk undersökts i prospektiva kliniska studier som involverar män exponerade för warfarin efter hjärtkirurgi.

Studien antar en prospektiv kohortdesign med en jämförande ansats och inkluderar tre grupper av manliga patienter stratifierade enligt klinisk indikation för antikoagulation: (1) patienter som får långtidsbehandling med warfarin efter mekaniskt klaffbyte; (2) patienter som får korttids postoperativ warfarinbehandling, vanligtvis i cirka tre månader, efter utvalda hjärtkirurgiska ingrepp; och (3) en kontrollgrupp som genomgår hjärtkirurgi utan indikation för långtids oral antikoagulation utöver standard perioperativ profylax. Denna design möjliggör utvärdering av olika exponeringsmönster, inklusive kronisk exponering, övergående exponering och icke-exponering, och stöder explorativ bedömning av exponerings-responssamband och reversibilitet efter behandlingsavbrott.

Deltagarna genomgår strukturerade och standardiserade andrologiska utvärderingar vid baslinje (preoperativt) och under longitudinell uppföljning upp till 12 månader efter operation. Konventionell sädesanalys utförs enligt Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer och inkluderar bedömning av spermiekoncentration, progressiv rörlighet, morfologi och relaterade sädesparametrar. Spermie-DNA-integritet utvärderas genom mätning av spermie-DNA-fragmenteringsindex (DFI) med spermiekromatinspridningsanalys (SCD).

Reproduktiv endokrin funktion bedöms genom seriell mätning av serumreproduktiva hormoner, inklusive follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH), total testosteron, könshormonbindande globulin (SHBG), prolaktin och tyreoideastimulerande hormon (TSH), med standardiserade laboratorieimmunoanalysmetoder.

Lokala inflammatoriska processer inom den manliga reproduktionsvägen undersöks genom bedömning av inflammatoriska medier i sädesvätskan, inklusive interleukin-6 (IL-6), tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α), prostaglandin E2 (PGE2) och prostaglandin F2α (PGF2α). Dessa biomarkörer mäts med standardiserade enzymkopplade immunosorbentanalys (ELISA)-tekniker och utvärderas i relation till sädesvätskekvalitetsparametrar.

För att ge mekanistisk insikt utöver konventionella kliniska och laboratoriebedömningar utförs explorativa molekylära analyser på spermatozoer. Dessa analyser inkluderar utvärdering av mitokondriell funktion och bioenergetik, bedömning av oxidativ stressrelaterade parametrar och analys av utvalda proteiner involverade i spermieenergimetabolism och rörlighet, med validerade laboratorietekniker. Dessa explorativa undersökningar är avsedda att karakterisera molekylära förändringar potentiellt associerade med warfarinexponering och generera hypoteser för framtida mekanistiska studier.

Detaljerade warfarinexponeringsdata samlas prospektivt från kliniska journaler och antikoagulationsövervakningssystem, inklusive daglig och kumulativ doseringsinformation, internationaliserat normaliserat förhållande (INR)-mätningar och kvalitet på antikoagulationskontroll över tid som återspeglas av tid i terapeutiskt intervall (TTR). Dessa exponeringsvariabler används för att stödja explorativa korrelationsanalyser med reproduktiva, inflammatoriska och molekylära utfall, samt utvärdering av potentiell reversibilitet av observerade förändringar hos patienter som får korttids warfarinbehandling efter behandlingsavbrott.

Sexuell och reproduktiv funktion karakteriseras ytterligare genom validerade frågeformulär som bedömer sexuell funktion, inklusive International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5), och genom insamling av explorativa reproduktiva utfall, såsom önskan om faderskap och förekomst av partner graviditeter under uppföljning.

Som en pilotstudie är de primära målen att bedöma genomförbarhet, karakterisera longitudinella förändringar i manliga reproduktiva parametrar och generera preliminära kliniska och mekanistiska data för att informera designen av framtida större studier. Fynden förväntas bidra till förbättrad fertilitetsrelaterad rådgivning, övervägande av fertilitetsbevarandestrategier och integration av reproduktiv hälsoundersökning i det multidisciplinära omhändertagandet av unga manliga patienter som genomgår hjärtkirurgi.