Neurale korrelater av motoriske og psykiatriske fluktuasjoner ved Parkinsons sykdom (Transition STN)

1. Bakgrunn og rasjonalitet Parkinsons sykdom (PD) er en vanlig nevrodegenerativ lidelse som rammer 2 % av personer over 65 år. Utover klassiske motorsymptomer som bradykinesi, rigiditet og tremor, er PD i økende grad anerkjent for sine slitsomme ikke-motoriske symptomer (NMS), som inkluderer depresjon, angst, utmattelse, apati og bradyfreni. Disse NMS-ene svinger sammen med motorsymptomer, spesielt i senere sykdomsstadier når dopaminerge behandlinger blir pulserende. Nevropsykiatriske svingninger (NMF) reduserer betydelig pasientenes livskvalitet, men deres patofysiologi er ikke godt forstått.

   Mens EEG-studier har karakterisert motoriske svingninger og impulskontrollforstyrrelser gjennom frekvensspesifikke endringer, har få studier systematisk undersøkt EEG- eller intrakranielle elektrofysiologiske substrater av NMF. STN-DBS gir muligheten til å registrere lokale feltpotensialer (LFPs) direkte fra nucleus subthalamicus (STN). Beta-oscillasjoner i STN har konsekvent blitt assosiert med akinesi, mens nylige studier tyder på at alfa- og gammabåndaktiviteter kan være relatert til ikke-motoriske og nevropsykiatriske trekk.

   Teknologiske fremskritt, som Medtronics PERCEPT™ PC DBS-system, muliggjør nå kroniske LFP-opptak postoperativt. Ved å koble disse med høy-tetthets EEG, muliggjøres sanntidsutforskning av kortikal-subkortikale interaksjoner. Våre pilotdata viser distinkte EEG-dynamikker mellom motoriske og nevropsykiatriske svingninger etter levodopa-utfordring, noe som støtter en differensiell spatio-spektral signatur for disse symptomene.

2. Mål

   Primærmål:

   Å karakterisere de temporale dynamikkene til kortikal EEG og STN LFP-oscillasjonsaktivitet og koherens under den akutte levodopa-responsen, og deres korrelasjon med motoriske og ikke-motoriske svingninger i PD.

   Sekundære mål:

   Å bestemme påvirkningen av STN-DBS på EEG/LFP-biomarkører. Å undersøke motoriske og ikke-motoriske temporale profiler etter levodopa-administrasjon.

   Å karakterisere fasekoblingsendringer mellom STN og kortikale nettverk. Å bruke maskinlæring for å identifisere spektrale EEG/LFP-biomarkører som forutsier ON/OFF-tilstander.

   Å utforske anatomiske korrelater av LFP-signaler ved bruk av postoperativ avbildning og elektrodelokalisering.

3. Design og metodologi

Design:

Prospektiv, observasjonsbasert, utforskende to-senterstudie (HUG Genève og CHUV Lausanne).

Deltakere:

30 pasienter med idiopatisk PD (i henhold til UK Brain Bank Criteria), i svingningsstadiet, behandlet eller kandidater for STN-DBS, på dopaminerg terapi, og uten demens.

Tidslinje:

Total varighet: ~36 måneder

24 måneder for rekruttering og datainnsamling 12 måneder for dataanalyse og formidling

Studiebesøk:

Besøk 1: Basislinje klinisk og nevropsykologisk vurdering i ON-medikament/ON-DBS-tilstand.

Besøk 2: Modifisert levodopa-utfordring med 5 påfølgende tilstander:

OFF-medikament/ON-DBS OFF-medikament/OFF-DBS Overgangsperiode etter levodopa (serielle vurderinger) ON-medikament/OFF-DBS ON-medikament/ON-DBS

For hver tilstand: 10-min hviletilstand EEG, 5-min STN-LFP, og kort klinisk vurdering.

Levodopa-administrasjon:

150 % av vanlig morgendose (Madopar® LIQ), for å sikre supramaksimal respons.

Nevrofysiologisk registrering:

Høy-tetthets EEG (256 kanaler, Philips EGI) STN-LFP ved bruk av Medtronic PERCEPT™ system Synkronisering via EMG triggerpuls

Kliniske vurderinger:

MDS-UPDRS Del III (motorisk) Nevropsykiatrisk fluktuasjonsskala (nettbrettbasert) Stop-Signal Task (SSRT) Bradyfreniskala

4. Inklusjons-/Eksklusjonskriterier

Inklusjon:

Idiopatisk PD-diagnose DBS-kandidat eller post-DBS (innen 4-8 uker) Motoriske eller ikke-motoriske svingninger MOCA >24/30 På stabil dopaminerg terapi

Eksklusjon:

Alder >80 Demens, aktiv psykose, ustabil sykdom Alvorlige OFF-symptomer som hindrer testing Vergemål eller deltakelse i andre legemiddelstudier

6. Innvirkning og perspektiver Denne studien adresserer et uoppfylt behov i PD: den dårlige forståelsen og karakteriseringen av nevropsykiatriske svingninger. Ved å korrelere motoriske og ikke-motoriske symptomers dynamikk med LFP- og EEG-signaturer, vil den gi patofysiologiske innsikter og biomarkører for å veilede fremtidig adaptiv DBS (aDBS). Den vil også informere klinisk behandling av NMF-er og åpne veier for biomarkør-drevet nevromodulasjonsstrategier.

Samarbeidet mellom to store sveitsiske sentre sikrer gjennomførbarhet og tilgang til en representativ PD-kohort. Bruk av standardiserte prosedyrer og maskinlæring sikrer overførbarhet til større fremtidige forsøk.

I siste instans har dette prosjektet som mål å bygge bro over den nevrofysiologiske forståelsen av motoriske og ikke-motoriske kretser i PD, og forbedre personliggjøringen av nevromodulatoriske behandlinger.