Нейронные корреляты моторных и психических флуктуаций при болезни Паркинсона (Transition STN)

1. Обоснование и предпосылки Болезнь Паркинсона (БП) является распространенным нейродегенеративным заболеванием, поражающим 2% лиц старше 65 лет. Помимо классических двигательных симптомов, таких как брадикинезия, ригидность и тремор, БП все чаще признается за ее изнурительные немоторные симптомы (НМС), включая депрессию, тревогу, усталость, апатию и брадифрению. Эти НМС колеблются вместе с двигательными симптомами, особенно на поздних стадиях заболевания, когда дофаминергическое лечение становится пульсирующим. Нейропсихиатрические флуктуации (НПФ) значительно снижают качество жизни пациентов, однако их патофизиология недостаточно изучена.

   Хотя исследования ЭЭГ охарактеризовали двигательные флуктуации и расстройства контроля импульсов через специфические для частоты изменения, лишь немногие исследования систематически изучали ЭЭГ или интракраниальные электрофизиологические субстраты НПФ. СТН-ГСМ предоставляет возможность регистрировать локальные полевые потенциалы (ЛПП) непосредственно из субталамического ядра (СТН). Бета-осцилляции в СТН последовательно ассоциируются с акинезией, тогда как недавние исследования предполагают, что активность в альфа- и гамма-диапазонах может быть связана с немоторными и нейропсихиатрическими особенностями.

   Технологические достижения, такие как система ГСМ PERCEPT™ PC от Medtronic, теперь позволяют проводить хроническую регистрацию ЛПП в послеоперационном периоде. Их сочетание с высокоплотной ЭЭГ позволяет исследовать корково-подкорковые взаимодействия в реальном времени. Наши пилотные данные показывают отчетливую динамику ЭЭГ между двигательными и нейропсихиатрическими флуктуациями после провокации леводопой, что подтверждает дифференциальную пространственно-спектральную сигнатуру для этих симптомов.

2. Цели

   Основная цель:

   Охарактеризовать временную динамику осцилляторной активности и когерентности корковой ЭЭГ и ЛПП СТН во время острого ответа на леводопу, а также их корреляцию с двигательными и немоторными флуктуациями при БП.

   Второстепенные цели:

   Определить влияние СТН-ГСМ на биомаркеры ЭЭГ/ЛПП. Исследовать временные профили двигательных и немоторных симптомов после введения леводопы.

   Охарактеризовать изменения фазовой связи между СТН и корковыми сетями. Использовать машинное обучение для идентификации спектральных биомаркеров ЭЭГ/ЛПП, предсказывающих состояния ON/OFF.

   Изучить анатомические корреляты сигналов ЛПП с использованием послеоперационной визуализации и локализации электродов.

3. Дизайн и методология

Дизайн:

Проспективное, обсервационное, разведывательное двухцентровое исследование (Университетские больницы Женевы и CHUV Лозанны).

Участники:

30 пациентов с идиопатической БП (согласно критериям UK Brain Bank), на стадии флуктуаций, получающих лечение или являющихся кандидатами на СТН-ГСМ, находящихся на дофаминергической терапии и без деменции.

Временные рамки:

Общая продолжительность: ~36 месяцев

24 месяца для набора и сбора данных 12 месяцев для анализа данных и распространения результатов

Визиты исследования:

Визит 1: Базовая клиническая и нейропсихологическая оценка в состоянии ON-лекарство/ON-ГСМ.

Визит 2: Модифицированная провокация леводопой с 5 последовательными условиями:

OFF-лекарство/ON-ГСМ OFF-лекарство/OFF-ГСМ Переходный период после леводопы (серийные оценки) ON-лекарство/OFF-ГСМ ON-лекарство/ON-ГСМ

Для каждого условия: 10-минутная ЭЭГ в состоянии покоя, 5-минутная СТН-ЛПП и краткая клиническая оценка.

Введение леводопы:

150% от обычной утренней дозы (Мадопар® LIQ), для обеспечения супрамаксимального ответа.

Нейрофизиологическая регистрация:

Высокоплотная ЭЭГ (256 каналов, Philips EGI) СТН-ЛПП с использованием системы Medtronic PERCEPT™ Синхронизация через триггерный импульс ЭМГ

Клинические оценки:

MDS-UPDRS Часть III (двигательная) Шкала нейропсихиатрических флуктуаций (на планшете) Стоп-сигнальная задача (SSRT) Шкала брадифрении

4. Критерии включения/исключения

Включение:

Диагноз идиопатической БП Кандидат на ГСМ или после ГСМ (в течение 4-8 недель) Двигательные или немоторные флуктуации MOCA >24/30 На стабильной дофаминергической терапии

Исключение:

Возраст >80 лет Деменция, активный психоз, нестабильное заболевание Тяжелые симптомы OFF, препятствующие тестированию Опека или участие в других лекарственных исследованиях

6. Значение и перспективы Это исследование решает неудовлетворенную потребность при БП: плохое понимание и характеристику нейропсихиатрических флуктуаций. Коррелируя динамику двигательных и немоторных симптомов с сигнатурами ЛПП и ЭЭГ, оно предоставит патофизиологические инсайты и биомаркеры для руководства будущей адаптивной ГСМ (аГСМ). Оно также информирует о клиническом ведении НПФ и открывает пути для стратегий нейромодуляции, основанных на биомаркерах.

Сотрудничество между двумя крупными швейцарскими центрами обеспечивает выполнимость и доступ к репрезентативной когорте БП. Использование стандартизированных процедур и машинного обучения обеспечивает переносимость в более крупные будущие испытания.

В конечном счете, этот проект направлен на преодоление разрыва в нейрофизиологическом понимании двигательных и немоторных цепей при БП, улучшая персонализацию нейромодуляторных методов лечения.