Neurální koreláty motorických a psychiatrických fluktuací u Parkinsonovy choroby (Transition STN)

1. Pozadí a odůvodnění Parkinsonova choroba (PD) je běžné neurodegenerativní onemocnění postihující 2 % osob nad 65 let. Kromě klasických motorických příznaků, jako je bradykineze, rigidita a třes, je PD stále více uznávána pro své oslabující nemotorické příznaky (NMS), které zahrnují depresi, úzkost, únavu, apatii a bradyfrenii. Tyto NMS kolísají spolu s motorickými příznaky, zejména v pozdějších stádiích onemocnění, kdy se dopaminergní léčba stává pulzatilní. Neuropsychiatrické fluktuace (NMF) významně snižují kvalitu života pacientů, ale jejich patofyziologie není dobře pochopena.

   Zatímco EEG studie charakterizovaly motorické fluktuace a poruchy kontroly impulzů prostřednictvím frekvenčně specifických změn, jen málo studií systematicky zkoumalo EEG nebo intrakraniální elektrofyziologické substráty NMF. STN-DBS nabízí možnost zaznamenávat lokální pole potenciálů (LFP) přímo z nucleus subthalamicus (STN). Beta oscilace v STN byly konzistentně spojovány s akinezií, zatímco nedávné studie naznačují, že aktivity v alfa a gama pásmu mohou souviset s nemotorickými a neuropsychiatrickými rysy.

   Technologický pokrok, jako je systém PERCEPT™ PC DBS od společnosti Medtronic, nyní umožňuje chronický záznam LFP po operaci. Spojení těchto záznamů s vysokohustotním EEG umožňuje průzkum kortiko-subkortikálních interakcí v reálném čase. Naše pilotní data ukazují odlišnou EEG dynamiku mezi motorickými a neuropsychiatrickými fluktuacemi po podání levodopy, což podporuje diferenciální spatio-spektrální signaturu těchto příznaků.

2. Cíle

   Primární cíl:

   Charakterizovat časovou dynamiku kortikální EEG a STN LFP oscilační aktivity a koherence během akutní odpovědi na levodopu a jejich korelaci s motorickými a nemotorickými fluktuacemi u PD.

   Sekundární cíle:

   Stanovit vliv STN-DBS na EEG/LFP biomarkery. Zkoumat časové profily motorických a nemotorických příznaků po podání levodopy. Charakterizovat změny fázového párování mezi STN a kortikálními sítěmi. Použít strojové učení k identifikaci spektrálních EEG/LFP biomarkerů předpovídajících stavy ON/OFF. Prozkoumat anatomické koreláty LFP signálů pomocí pooperačního zobrazení a lokalizace elektrod.

3. Design a metodologie

Design:

Prospektivní, observační, exploratorní dvoucentrová studie (HUG Ženeva a CHUV Lausanne).

Účastníci:

30 pacientů s idiopatickou PD (podle kritérií UK Brain Bank), ve stadiu fluktuací, léčených nebo kandidátů na STN-DBS, na dopaminergní terapii a bez demence.

Časový harmonogram:

Celková doba trvání: ~36 měsíců

24 měsíců pro nábor a sběr dat 12 měsíců pro analýzu dat a šíření výsledků

Studijní návštěvy:

Návštěva 1: Výchozí klinické a neuropsychologické hodnocení v podmínce ON-lék/ON-DBS.

Návštěva 2: Modifikovaný test s levodopou s 5 po sobě jdoucími podmínkami:

OFF-lék/ON-DBS OFF-lék/OFF-DBS Přechodné období po levodopě (sériová hodnocení) ON-lék/OFF-DBS ON-lék/ON-DBS

Pro každou podmínku: 10-minutové EEG v klidovém stavu, 5-minutové STN-LFP a krátké klinické hodnocení.

Podání levodopy:

150 % obvyklé ranní dávky (Madopar® LIQ), aby byla zajištěna supramaximální odpověď.

Neurofyziologický záznam:

Vysokohustotní EEG (256 kanálů, Philips EGI) STN-LFP pomocí systému Medtronic PERCEPT™ Synchronizace prostřednictvím spouštěcího pulzu EMG

Klinická hodnocení:

MDS-UPDRS část III (motorické) Neuropsychiatrická škála fluktuací (na tabletu) Stop-Signal Task (SSRT) Bradyfrenická škála

4. Kritéria zařazení/vyloučení

Zařazení:

Diagnóza idiopatické PD Kandidát na DBS nebo po DBS (do 4-8 týdnů) Motorické nebo nemotorické fluktuace MOCA >24/30 Na stabilní dopaminergní terapii

Vyloučení:

Věk >80 Demence, aktivní psychóza, nestabilní onemocnění Těžké OFF příznaky znemožňující testování Zákonná opatrovnictví nebo účast v jiných studiích s léky

6. Dopad a perspektivy Tato studie řeší nenaplněnou potřebu u PD: špatné pochopení a charakterizaci neuropsychiatrických fluktuací. Korelací dynamiky motorických a nemotorických příznaků s LFP a EEG signaturami poskytne patofyziologické poznatky a biomarkery pro budoucí adaptivní DBS (aDBS). Také přispěje ke klinickému managementu NMF a otevře cesty pro strategie neuromodulace řízené biomarkery.

Spolupráce mezi dvěma významnými švýcarskými centry zajišťuje proveditelnost a přístup k reprezentativní kohortě PD. Použití standardizovaných postupů a strojového učení zajišťuje přenositelnost do větších budoucích studií.

Nakonec tento projekt usiluje o propojení neurofyziologického porozumění motorických a nemotorických okruhů u PD a zlepšení personalizace neuromodulační léčby.