Neurale Korrelate motorischer und psychiatrischer Fluktuationen bei Parkinson (Transition STN)

1. Hintergrund und Begründung Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung, die 2 % der Menschen über 65 Jahre betrifft. Neben klassischen motorischen Symptomen wie Bradykinesie, Rigidität und Tremor wird PD zunehmend für ihre schwächenden nicht-motorischen Symptome (NMS) anerkannt, zu denen Depression, Angst, Fatigue, Apathie und Bradyphrenie gehören. Diese NMS schwanken zusammen mit motorischen Symptomen, insbesondere in späteren Krankheitsstadien, wenn dopaminerge Behandlungen pulsierend werden. Neuropsychiatrische Fluktuationen (NMF) verringern die Lebensqualität der Patienten erheblich, doch ihre Pathophysiologie ist nicht gut verstanden.

   Während EEG-Studien motorische Fluktuationen und Impulskontrollstörungen durch frequenzspezifische Veränderungen charakterisiert haben, haben nur wenige Studien systematisch die EEG- oder intrakraniellen elektrophysiologischen Substrate von NMF untersucht. STN-DBS bietet die Möglichkeit, lokale Feldpotentiale (LFPs) direkt aus dem Nucleus subthalamicus (STN) aufzuzeichnen. Beta-Oszillationen im STN wurden konsistent mit Akinesie in Verbindung gebracht, während neuere Studien nahelegen, dass Alpha- und Gamma-Band-Aktivitäten mit nicht-motorischen und neuropsychiatrischen Merkmalen zusammenhängen könnten.

   Technologische Fortschritte, wie das PERCEPT™ PC DBS-System von Medtronic, ermöglichen nun chronische LFP-Aufzeichnungen postoperativ. Die Kombination dieser mit hochdichtem EEG ermöglicht die Echtzeit-Erforschung kortikal-subkortikaler Interaktionen. Unsere Pilotdaten zeigen deutliche EEG-Dynamiken zwischen motorischen und neuropsychiatrischen Fluktuationen nach Levodopa-Provokation, was eine differentielle räumlich-spektrale Signatur für diese Symptome unterstützt.

2. Ziele

   Primäres Ziel:

   Die zeitliche Dynamik kortikaler EEG- und STN-LFP-Oszillationsaktivität und Kohärenz während der akuten Levodopa-Antwort zu charakterisieren und ihre Korrelation mit motorischen und nicht-motorischen Fluktuationen bei PD.

   Sekundäre Ziele:

   Den Einfluss von STN-DBS auf EEG/LFP-Biomarker zu bestimmen. Die motorischen und nicht-motorischen zeitlichen Profile nach Levodopa-Gabe zu untersuchen.

   Phasenkopplungsänderungen zwischen STN und kortikalen Netzwerken zu charakterisieren. Maschinelles Lernen zu nutzen, um spektrale EEG/LFP-Biomarker zu identifizieren, die ON/OFF-Zustände vorhersagen.

   Anatomische Korrelate von LFP-Signalen unter Verwendung postoperativer Bildgebung und Elektrodenlokalisierung zu erforschen.

3. Design und Methodik

Design:

Prospektive, beobachtende, explorative Zwei-Zentren-Studie (HUG Genf und CHUV Lausanne).

Teilnehmer:

30 Patienten mit idiopathischer PD (gemäß UK Brain Bank Kriterien), im Fluktuationsstadium, behandelt oder Kandidaten für STN-DBS, unter dopaminerger Therapie und ohne Demenz.

Zeitplan:

Gesamtdauer: ~36 Monate

24 Monate für Rekrutierung und Datenerhebung 12 Monate für Datenanalyse und Verbreitung

Studienbesuche:

Besuch 1: Basislinie klinische und neuropsychologische Bewertung unter ON-Medikament/ON-DBS-Bedingung.

Besuch 2: Modifizierte Levodopa-Provokation mit 5 aufeinanderfolgenden Bedingungen:

OFF-Medikament/ON-DBS OFF-Medikament/OFF-DBS Übergangszeit nach Levodopa (serielle Bewertungen) ON-Medikament/OFF-DBS ON-Medikament/ON-DBS

Für jede Bedingung: 10-minütiges Ruhe-EEG, 5-minütiges STN-LFP und kurze klinische Bewertung.

Levodopa-Gabe:

150 % der üblichen Morgendosis (Madopar® LIQ), um eine supramaximale Reaktion sicherzustellen.

Neurophysiologische Aufzeichnung:

Hochdichtes EEG (256 Kanäle, Philips EGI) STN-LFP unter Verwendung des Medtronic PERCEPT™ Systems Synchronisation via EMG-Triggerimpuls

Klinische Bewertungen:

MDS-UPDRS Teil III (motorisch) Neuropsychiatrische Fluktuationsskala (tabletbasiert) Stop-Signal-Aufgabe (SSRT) Bradyphrenie-Skala

4. Ein-/Ausschlusskriterien

Einschluss:

Idiopathische PD-Diagnose DBS-Kandidat oder post-DBS (innerhalb von 4-8 Wochen) Motorische oder nicht-motorische Fluktuationen MOCA >24/30 Unter stabiler dopaminerger Therapie

Ausschluss:

Alter >80 Demenz, aktive Psychose, instabile Erkrankung Schwere OFF-Symptome, die Tests verhindern Gesetzliche Betreuung oder Teilnahme an anderen Arzneimittelstudien

6. Auswirkungen und Perspektiven Diese Studie adressiert einen ungedeckten Bedarf bei PD: das geringe Verständnis und die Charakterisierung neuropsychiatrischer Fluktuationen. Durch die Korrelation motorischer und nicht-motorischer Symptomdynamiken mit LFP- und EEG-Signaturen wird sie pathophysiologische Einblicke und Biomarker liefern, um zukünftige adaptive DBS (aDBS) zu leiten. Sie wird auch das klinische Management von NMFs informieren und Wege für biomarkergesteuerte Neuromodulationsstrategien eröffnen.

Die Zusammenarbeit zwischen zwei großen Schweizer Zentren gewährleistet Machbarkeit und Zugang zu einer repräsentativen PD-Kohorte. Die Verwendung standardisierter Verfahren und maschinellen Lernens sichert die Übertragbarkeit auf größere zukünftige Studien.

Letztendlich zielt dieses Projekt darauf ab, das neurophysiologische Verständnis motorischer und nicht-motorischer Schaltkreise bei PD zu überbrücken und die Personalisierung neuromodulatorischer Behandlungen zu verbessern.