Neurala korrelat av motoriska och psykiatriska fluktuationer vid Parkinsons sjukdom (Transition STN)

1. Bakgrund och motivering Parkinsons sjukdom (PD) är en vanlig neurodegenerativ sjukdom som drabbar 2 % av personer över 65 år. Utöver klassiska motorsymptom som bradykinesi, rigiditet och tremor erkänns PD i allt högre grad för sina förlamande icke-motorsymptom (NMS), som inkluderar depression, ångest, trötthet, apati och bradyfreni. Dessa NMS fluktuerar tillsammans med motorsymptom, särskilt i senare sjukdomsstadier när dopaminerg behandling blir pulsatil. Neuropsychiatriska fluktuationer (NMF) minskar patienternas livskvalitet avsevärt, men deras patofysiologi är inte väl förstådd.

   Medan EEG-studier har karakteriserat motoriska fluktuationer och impulskontrollstörningar genom frekvensspecifika förändringar, har få studier systematiskt undersökt EEG- eller intrakraniella elektrofysiologiska substrat för NMF. STN-DBS erbjuder möjligheten att registrera lokala fältpotentialer (LFPs) direkt från nucleus subthalamicus (STN). Betaoscillationer i STN har konsekvent associerats med akinesi, medan nya studier tyder på att aktivitet i alfa- och gammabanden kan relatera till icke-motoriska och neuropsykiatriska egenskaper.

   Tekniska framsteg, såsom Medtronics PERCEPT™ PC DBS-system, möjliggör nu kroniska LFP-registreringar postoperativt. Genom att koppla dessa med högdensitets-EEG möjliggörs utforskning av kortikal-subkortikala interaktioner i realtid. Våra pilotdata visar distinkta EEG-dynamiker mellan motoriska och neuropsykiatriska fluktuationer efter levodopa-utmaning, vilket stödjer en differentiell spatio-spektral signatur för dessa symptom.

2. Mål

   Primärt mål:

   Att karakterisera de temporala dynamikerna i kortikalt EEG och STN LFP-oscillatorisk aktivitet och koherens under den akuta levodopa-responsen, och deras korrelation med motoriska och icke-motoriska fluktuationer vid PD.

   Sekundära mål:

   Att bestämma inverkan av STN-DBS på EEG/LFP-biomarkörer. Att undersöka motoriska och icke-motoriska temporala profiler efter levodopa-administration.

   Att karakterisera fas-kopplingsförändringar mellan STN och kortikala nätverk. Att använda maskininlärning för att identifiera spektrala EEG/LFP-biomarkörer som förutsäger ON/OFF-tillstånd.

   Att utforska anatomiska korrelat av LFP-signaler med postoperativ avbildning och elektrodlokalisering.

3. Design och metodologi

Design:

Prospektiv, observationsbaserad, explorativ tvåcentersstudie (HUG Genève och CHUV Lausanne).

Deltagare:

30 patienter med idiopatisk PD (enligt UK Brain Bank-kriterier), i fluktueringsstadiet, behandlade eller kandidater för STN-DBS, på dopaminerg terapi, och utan demens.

Tidslinje:

Total varaktighet: ~36 månader

24 månader för rekrytering och datainsamling 12 månader för dataanalys och spridning

Studiebesök:

Besök 1: Baslinjeklinisk och neuropsykologisk bedömning i ON-läkemedel/ON-DBS-tillstånd.

Besök 2: Modifierad levodopa-utmaning med 5 successiva tillstånd:

OFF-läkemedel/ON-DBS OFF-läkemedel/OFF-DBS Övergångsperiod efter levodopa (seriella bedömningar) ON-läkemedel/OFF-DBS ON-läkemedel/ON-DBS

För varje tillstånd: 10-minuters vilotillstånds-EEG, 5-minuters STN-LFP och kort klinisk bedömning.

Levodopa-administration:

150 % av vanlig morgondos (Madopar® LIQ), för att säkerställa supramaximal respons.

Neurofysiologisk registrering:

Högdensitets-EEG (256 kanaler, Philips EGI) STN-LFP med Medtronic PERCEPT™-system Synkronisering via EMG-utlösarpuls

Kliniska bedömningar:

MDS-UPDRS del III (motorisk) Neuropsychiatric Fluctuation Scale (surfplattbaserad) Stop-Signal Task (SSRT) Bradyfreniskala

4. Inklusions-/Exklusionskriterier

Inklusion:

Diagnos av idiopatisk PD DBS-kandidat eller post-DBS (inom 4–8 veckor) Motoriska eller icke-motoriska fluktuationer MOCA >24/30 På stabil dopaminerg terapi

Exklusion:

Ålder >80 Demens, aktiv psykos, instabil sjukdom Svåra OFF-symptom som hindrar testning Godmanskap eller deltagande i andra läkemedelsstudier

6. Betydelse och perspektiv Denna studie adresserar ett otillfredsställt behov vid PD: den bristande förståelsen och karakteriseringen av neuropsykiatriska fluktuationer. Genom att korrelera dynamik i motoriska och icke-motoriska symptom med LFP- och EEG-signaturer kommer den att ge patofysiologiska insikter och biomarkörer för att vägleda framtida adaptiv DBS (aDBS). Den kommer också att informera klinisk hantering av NMF och öppna vägar för biomarkör-driven neuromodulationsstrategier.

Samarbetet mellan två större schweiziska centra säkerställer genomförbarhet och tillgång till en representativ PD-kohort. Användning av standardiserade procedurer och maskininlärning säkerställer överförbarhet till större framtida studier.

I slutändan syftar detta projekt till att överbrygga den neurofysiologiska förståelsen av motoriska och icke-motoriska kretsar vid PD, vilket förbättrar individualiseringen av neuromodulatoriska behandlingar.