Correlati neurali delle fluttuazioni motorie e psichiatriche nella malattia di Parkinson (Transition STN)

1. Background e Razionale La malattia di Parkinson (PD) è un disturbo neurodegenerativo comune che colpisce il 2% degli individui oltre i 65 anni. Oltre ai classici sintomi motori come bradicinesia, rigidità e tremore, la PD è sempre più riconosciuta per i suoi debilitanti sintomi non motori (NMS), che includono depressione, ansia, affaticamento, apatia e bradifrenia. Questi NMS fluttuano insieme ai sintomi motori, specialmente negli stadi avanzati della malattia quando i trattamenti dopaminergici diventano pulsanti. Le fluttuazioni neuropsichiatriche (NMF) riducono significativamente la qualità della vita dei pazienti, ma la loro fisiopatologia non è ben compresa.

   Mentre gli studi EEG hanno caratterizzato le fluttuazioni motorie e i disturbi del controllo degli impulsi attraverso cambiamenti specifici della frequenza, pochi studi hanno esaminato sistematicamente i substrati EEG o elettrofisiologici intracranici delle NMF. La STN-DBS offre l'opportunità di registrare i potenziali di campo locale (LFP) direttamente dal nucleo subtalamico (STN). Le oscillazioni beta nell'STN sono state costantemente associate all'acinesia, mentre studi recenti suggeriscono che le attività delle bande alfa e gamma possano essere correlate a caratteristiche non motorie e neuropsichiatriche.

   I progressi tecnologici, come il sistema DBS PERCEPT™ PC di Medtronic, ora consentono registrazioni LFP croniche post-operatoriamente. L'abbinamento di questi con EEG ad alta densità consente l'esplorazione in tempo reale delle interazioni corticali-subcorticali. I nostri dati pilota mostrano dinamiche EEG distinte tra le fluttuazioni motorie e neuropsichiatriche dopo la sfida con levodopa, supportando una firma spettro-spaziale differenziale per questi sintomi.

2. Obiettivi

   Obiettivo Primario:

   Caratterizzare le dinamiche temporali dell'attività oscillatoria EEG corticale e LFP STN e della coerenza durante la risposta acuta alla levodopa, e la loro correlazione con le fluttuazioni motorie e non motorie nella PD.

   Obiettivi Secondari:

   Determinare l'influenza della STN-DBS sui biomarcatori EEG/LFP. Indagare i profili temporali motori e non motori dopo la somministrazione di levodopa.

   Caratterizzare i cambiamenti dell'accoppiamento di fase tra STN e reti corticali. Utilizzare il machine learning per identificare biomarcatori EEG/LFP spettrali che predicono gli stati ON/OFF.

   Esplorare i correlati anatomici dei segnali LFP utilizzando imaging post-operatorio e localizzazione degli elettrodi.

3. Design e Metodologia

Design:

Studio prospettico, osservazionale, esplorativo in due centri (HUG Ginevra e CHUV Losanna).

Partecipanti:

30 pazienti con PD idiopatica (secondo i Criteri della UK Brain Bank), nella fase di fluttuazioni, trattati o candidati per STN-DBS, in terapia dopaminergica e senza demenza.

Cronologia:

Durata totale: ~36 mesi

24 mesi per il reclutamento e la raccolta dati 12 mesi per l'analisi dei dati e la diffusione

Visite dello Studio:

Visita 1: Valutazione clinica e neuropsicologica basale in condizione ON-farmaco/ON-DBS.

Visita 2: Sfida modificata con levodopa con 5 condizioni successive:

OFF-farmaco/ON-DBS OFF-farmaco/OFF-DBS Periodo di transizione post-levodopa (valutazioni seriali) ON-farmaco/OFF-DBS ON-farmaco/ON-DBS

Per ogni condizione: EEG a riposo di 10 min, STN-LFP di 5 min e breve valutazione clinica.

Somministrazione di Levodopa:

150% della dose mattutina abituale (Madopar® LIQ), per garantire una risposta sovramassimale.

Registrazione Neurofisiologica:

EEG ad alta densità (256 canali, Philips EGI) STN-LFP utilizzando il sistema Medtronic PERCEPT™ Sincronizzazione tramite impulso trigger EMG

Valutazioni Cliniche:

MDS-UPDRS Parte III (motoria) Scala delle Fluttuazioni Neuropsichiatriche (su tablet) Compito Stop-Signal (SSRT) Scala della Bradifrenia

4. Criteri di Inclusione/Esclusione

Inclusione:

Diagnosi di PD idiopatica Candidato DBS o post-DBS (entro 4-8 settimane) Fluttuazioni motorie o non motorie MOCA >24/30 In terapia dopaminergica stabile

Esclusione:

Età >80 Demenza, psicosi attiva, malattia instabile Sintomi OFF gravi che impediscono il test Tutela legale o partecipazione ad altri studi farmacologici

6. Impatto e Prospettive Questo studio affronta un bisogno insoddisfatto nella PD: la scarsa comprensione e caratterizzazione delle fluttuazioni neuropsichiatriche. Correlando le dinamiche dei sintomi motori e non motori con le firme LFP ed EEG, fornirà intuizioni fisiopatologiche e biomarcatori per guidare future DBS adattive (aDBS). Informerà anche la gestione clinica delle NMF e aprirà strade per strategie di neuromodulazione guidate da biomarcatori.

La collaborazione tra due importanti centri svizzeri garantisce la fattibilità e l'accesso a una coorte PD rappresentativa. L'uso di procedure standardizzate e del machine learning garantisce la trasferibilità a futuri trial più ampi.

Infine, questo progetto mira a colmare la comprensione neurofisiologica dei circuiti motori e non motori nella PD, migliorando la personalizzazione dei trattamenti neuromodulatori.