Correlatos Neurales de las Fluctuaciones Motoras y Psiquiátricas en la Enfermedad de Parkinson (Transition STN)

1. Antecedentes y fundamentos La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo común que afecta al 2% de las personas mayores de 65 años. Más allá de los síntomas motores clásicos como la bradicinesia, la rigidez y el temblor, la EP es cada vez más reconocida por sus síntomas no motores (SNM) debilitantes, que incluyen depresión, ansiedad, fatiga, apatía y bradifrenia. Estos SNM fluctúan junto con los síntomas motores, especialmente en las etapas posteriores de la enfermedad, cuando los tratamientos dopaminérgicos se vuelven pulsátiles. Las fluctuaciones neuropsiquiátricas (FNP) reducen significativamente la calidad de vida de los pacientes, pero su fisiopatología no se comprende bien.

   Si bien los estudios de EEG han caracterizado las fluctuaciones motoras y los trastornos del control de los impulsos mediante cambios específicos de frecuencia, pocos estudios han examinado sistemáticamente los sustratos EEG o electrofisiológicos intracraneales de las FNP. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (ECP-NST) ofrece la oportunidad de registrar potenciales de campo local (PCL) directamente desde el núcleo subtalámico (NST). Las oscilaciones beta en el NST se han asociado consistentemente con la acinesia, mientras que estudios recientes sugieren que las actividades de las bandas alfa y gamma pueden relacionarse con características no motoras y neuropsiquiátricas.

   Los avances tecnológicos, como el sistema de ECP PERCEPT™ PC de Medtronic, ahora permiten grabaciones crónicas de PCL después de la operación. Combinarlos con EEG de alta densidad permite la exploración en tiempo real de las interacciones cortical-subcorticales. Nuestros datos piloto muestran dinámicas EEG distintas entre las fluctuaciones motoras y neuropsiquiátricas después de un desafío con levodopa, lo que respalda una firma espacio-espectral diferencial para estos síntomas.

2. Objetivos

   Objetivo principal:

   Caracterizar la dinámica temporal de la actividad oscilatoria y la coherencia del EEG cortical y los PCL del NST durante la respuesta aguda a la levodopa, y su correlación con las fluctuaciones motoras y no motoras en la EP.

   Objetivos secundarios:

   Determinar la influencia de la ECP-NST en los biomarcadores EEG/PCL. Investigar los perfiles temporales motores y no motores después de la administración de levodopa. Caracterizar los cambios de acoplamiento de fase entre el NST y las redes corticales. Utilizar aprendizaje automático para identificar biomarcadores EEG/PCL espectrales que predigan estados ON/OFF. Explorar los correlatos anatómicos de las señales de PCL mediante imágenes postoperatorias y localización de electrodos.

3. Diseño y metodología

Diseño:

Estudio prospectivo, observacional, exploratorio de dos centros (HUG Ginebra y CHUV Lausana).

Participantes:

30 pacientes con EP idiopática (según los Criterios del Banco de Cerebros del Reino Unido), en la etapa de fluctuaciones, tratados o candidatos para ECP-NST, en terapia dopaminérgica y sin demencia.

Cronograma:

Duración total: ~36 meses

24 meses para el reclutamiento y la recopilación de datos 12 meses para el análisis y la difusión de datos

Visitas del estudio:

Visita 1: Evaluación clínica y neuropsicológica basal en condición ON-medicación/ON-ECP.

Visita 2: Desafío modificado con levodopa con 5 condiciones sucesivas:

OFF-medicación/ON-ECP OFF-medicación/OFF-ECP Periodo de transición post-levodopa (evaluaciones seriadas) ON-medicación/OFF-ECP ON-medicación/ON-ECP

Para cada condición: EEG de reposo de 10 min, PCL-NST de 5 min y evaluación clínica breve.

Administración de levodopa:

150% de la dosis matutina habitual (Madopar® LIQ), para garantizar una respuesta supramáxima.

Registro neurofisiológico:

EEG de alta densidad (256 canales, Philips EGI) PCL-NST utilizando el sistema Medtronic PERCEPT™ Sincronización mediante pulso de activación de EMG

Evaluaciones clínicas:

MDS-UPDRS Parte III (motor) Escala de Fluctuaciones Neuropsiquiátricas (basada en tableta) Tarea de señal de parada (SSRT) Escala de bradifrenia

4. Criterios de inclusión/exclusión

Inclusión:

Diagnóstico de EP idiopática Candidato a ECP o post-ECP (dentro de 4-8 semanas) Fluctuaciones motoras o no motoras MOCA >24/30 Con terapia dopaminérgica estable

Exclusión:

Edad >80 Demencia, psicosis activa, enfermedad inestable Síntomas OFF graves que impidan las pruebas Tutela legal o participación en otros estudios farmacológicos

6. Impacto y perspectivas Este estudio aborda una necesidad no cubierta en la EP: la escasa comprensión y caracterización de las fluctuaciones neuropsiquiátricas. Al correlacionar la dinámica de los síntomas motores y no motores con las firmas de PCL y EEG, proporcionará información fisiopatológica y biomarcadores para guiar la futura ECP adaptativa (ECP-a). También informará sobre el manejo clínico de las FNP y abrirá vías para estrategias de neuromodulación basadas en biomarcadores.

La colaboración entre dos importantes centros suizos garantiza la viabilidad y el acceso a una cohorte representativa de EP. El uso de procedimientos estandarizados y el aprendizaje automático garantizan la trasladabilidad a futuros ensayos más grandes.

En última instancia, este proyecto tiene como objetivo cerrar la brecha en la comprensión neurofisiológica de los circuitos motores y no motores en la EP, mejorando la personalización de los tratamientos neuromoduladores.