Neuronale korrelater til motoriske og psykiatriske fluktuationer ved Parkinsons sygdom (Transition STN)

1. Baggrund og Rationale Parkinsons sygdom (PD) er en almindelig neurodegenerativ lidelse, der rammer 2% af personer over 65 år.
   Ud over klassiske motoriske symptomer som bradykinesi, rigiditet og tremor, er PD i stigende grad anerkendt for sine invalidiserende ikke-motoriske symptomer (NMS), som omfatter depression, angst, træthed, apati og bradyfreni.
   Disse NMS svinger sammen med motoriske symptomer, især i senere sygdomsstadier, når dopaminerge behandlinger bliver pulserende.
   Neuropsykiatriske svingninger (NMF) reducerer patienternes livskvalitet betydeligt, men deres patofysiologi er ikke velforstået.

   Mens EEG-studier har karakteriseret motoriske svingninger og impuls kontrolforstyrrelser gennem frekvensspecifikke ændringer, har få studier systematisk undersøgt EEG eller intrakranielle elektrofysiologiske substrater for NMF.
   STN-DBS giver mulighed for at optage lokale feltpotentialer (LFPs) direkte fra nucleus subthalamicus (STN).
   Beta-oscillationer i STN er konsekvent forbundet med akinesi, mens nylige studier antyder, at alfa- og gammabåndsaktiviteter kan relateres til ikke-motoriske og neuropsykiatriske træk.

   Teknologiske fremskridt, såsom Medtronics PERCEPT™ PC DBS-system, muliggør nu kroniske LFP-optagelser postoperativt.
   Kobling af disse med højtætheds EEG muliggør realtidsudforskning af kortikal-subkortikale interaktioner.
   Vores pilotdata viser distinkte EEG-dynamikker mellem motoriske og neuropsykiatriske svingninger efter levodopa-udfordring, hvilket understøtter en differentiel spatio-spektral signatur for disse symptomer.

2. Mål

   Primært mål:

   At karakterisere de temporale dynamikker af kortikal EEG og STN LFP-oscillatorisk aktivitet og sammenhæng under den akutte levodopa-respons, og deres korrelation med motoriske og ikke-motoriske svingninger i PD.

   Sekundære mål:

   At bestemme indflydelsen af STN-DBS på EEG/LFP-biomarkører.
   At undersøge motoriske og ikke-motoriske temporale profiler efter levodopa-administration.

   At karakterisere fasekoblingsændringer mellem STN og kortikale netværk.
   At anvende maskinlæring til at identificere spektrale EEG/LFP-biomarkører, der forudsiger ON/OFF-tilstande.

   At udforske anatomiske korrelater af LFP-signaler ved hjælp af post-op billeddannelse og elektrodelokalisering.

3. Design og Metodologi

Design:

Prospektiv, observationel, eksplorativ to-centers studie (HUG Genève og CHUV Lausanne).

Deltagere:

30 patienter med idiopatisk PD (ifølge UK Brain Bank Kriterier), i svingningsstadiet, behandlet eller kandidater til STN-DBS, på dopaminerg terapi, og uden demens.

Tidslinje:

Total varighed: ~36 måneder

24 måneder til rekruttering og dataindsamling 12 måneder til dataanalyse og spredning

Studiebesøg:

Besøg 1: Baseline klinisk og neuropsykologisk vurdering i ON-medicin/ON-DBS tilstand.

Besøg 2: Modificeret levodopa-udfordring med 5 successive tilstande:

OFF-medicin/ON-DBS OFF-medicin/OFF-DBS Overgangsperiode post-levodopa (serielle vurderinger) ON-medicin/OFF-DBS ON-medicin/ON-DBS

For hver tilstand: 10-min hviletilstand EEG, 5-min STN-LFP, og kort klinisk vurdering.

Levodopa-administration:

150% af sædvanlig morgen dosis (Madopar® LIQ), for at sikre supramaksimal respons.

Neurofysiologisk optagelse:

Højtætheds EEG (256 kanaler, Philips EGI) STN-LFP ved brug af Medtronic PERCEPT™ system Synkronisering via EMG triggerpuls

Kliniske vurderinger:

MDS-UPDRS Part III (motorisk) Neuropsychiatric Fluctuation Scale (tablet-baseret) Stop-Signal Task (SSRT) Bradyfreni skala

4. Inklusions-/Eksklusionskriterier

Inklusion:

Idiopatisk PD-diagnose DBS-kandidat eller post-DBS (inden for 4-8 uger) Motoriske eller ikke-motoriske svingninger MOCA >24/30 På stabil dopaminerg terapi

Eksklusion:

Alder >80 Demens, aktiv psykose, ustabil sygdom Alvorlige OFF-symptomer, der forhindrer testning Værgemål eller deltagelse i andre lægemiddelstudier

6. Indvirkning og Perspektiver Dette studie adresserer et uopfyldt behov i PD: den dårlige forståelse og karakterisering af neuropsykiatriske svingninger.
Ved at korrelere motoriske og ikke-motoriske symptomdynamikker med LFP- og EEG-signaturer, vil det give patofysiologiske indsigter og biomarkører til at guide fremtidig adaptiv DBS (aDBS).
Det vil også informere klinisk håndtering af NMF'er og åbne veje for biomarkør-drevne neuromodulationsstrategier.

Samarbejdet mellem to større schweiziske centre sikrer gennemførlighed og adgang til en repræsentativ PD-kohorte.
Brug af standardiserede procedurer og maskinlæring sikrer overførbarhed til større fremtidige forsøg.

I sidste ende sigter dette projekt mod at bygge bro mellem den neurofysiologiske forståelse af motoriske og ikke-motoriske kredsløb i PD, hvilket forbedrer personaliseringen af neuromodulatoriske behandlinger.