Augmentacja risperidonu w przypadku agresji odpornej na leczenie w ADHD

Metody i procedury:

Projekt badania

Badanie będzie podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo próbą risperidonu jako środka wspomagającego u 40 dzieci w wieku 7-12 lat z ADHD. Wszyscy badani zostaliby najpierw potraktowani lekiem pobudzającym jako pojedynczym środkiem, ale nadal wykazują impulsywną agresję. Aktywna faza leczenia potrwa cztery tygodnie, podczas których risperidon lub placebo zostaną dodane do stałej dawki leku pobudzającego. Badanie obejmie czterotygodniową fazę kontynuacji, podczas której osoby niereagujące na placebo będą miały możliwość otrzymania risperidonu na zasadzie otwartej.

Rekrutacja podmiotu

Specjalny czas i wysiłek zostanie poświęcony rekrutacji przedmiotów, ponieważ uznajemy, że ma to kluczowe znaczenie dla badania. Nasze główne miejsca rekrutacji to przychodnia psychiatryczna dzieci i młodzieży (CAP), oddział kryzysowy psychiatrii oraz oddział szpitalny psychiatrii dzieci i młodzieży. Personel kliniczny zidentyfikuje i skieruje zespół badawczy do potencjalnych kandydatów do badania. Skierowania społeczności będą poszukiwane za pośrednictwem profesjonalnych kontaktów i prezentacji akademickich w lokalnych placówkach psychiatrycznych. Ewentualne osoby zostaną następnie zaplanowane do pełnej oceny po telefonicznym badaniu przesiewowym pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia. Rekrutacja będzie prowadzona w sposób ciągły do ​​momentu, aż łączna liczba proponowanych przedmiotów (N=40) zakończy badanie.

Kryteria przyjęcia

1. Chłopcy i dziewczęta w wieku od 7 do 12 lat włącznie
2. Odprawa medyczna/neurologiczna
3. Spełnia diagnozę ADHD DSM-IV
4. Leczenie lekiem pobudzającym w ciągu ostatnich trzech tygodni

5. Brak reakcji na leki pobudzające, udokumentowany przez:

   1. Trzy akty agresji w ciągu ostatniego tygodnia, z których dwa muszą być aktami agresji fizycznej wobec innych osób, przedmiotów lub samego siebie
   2. Kwestionariusz Agresji (AQ) Wynik indeksu drapieżniczo-afektywnego 0 lub niższy. Wskazuje to przede wszystkim na afektywny lub impulsywny podtyp agresji
   3. Minimalna ocena w skali CGI 4 (umiarkowanie chory)
6. iloraz inteligencji > 75

Kryteria wyłączenia

1. Główne problemy medyczne, takie jak choroby serca, nerek, tarczycy i zaburzenia napadowe
2. Historia nadużywania alkoholu lub substancji odurzających w ciągu ostatnich 4 tygodni
3. Wcześniejsze odpowiednie leczenie rysperydonem (2 mg/dobę przez co najmniej 4 tygodnie)
4. Ostre myśli samobójcze lub zabójcze
5. Nie można podpisać świadomej zgody

Instrumenty oceny i skale

1. Agresja

   Zrozumienie agresywnego epizodu jest wyraźnie skomplikowane ze względu na potrzebę jego ilościowego określenia. Będąc zachowaniem o niskiej częstotliwości, agresja stanowi wyzwanie dla systematycznej oceny wymaganej w badaniu naukowym. Zastosujemy Skalę Agresji Dziecięcej, wersję dla rodziców (CAS-P) i wersję dla nauczycieli (CAS-T) (Halperin i in., 2002), aby retrospektywnie zmierzyć częstotliwość i nasilenie czterech kategorii agresji: (1) agresja słowna, ( 2) agresję wobec przedmiotów i zwierząt, (3) sprowokował agresję fizyczną, oraz (4) zainicjował agresję fizyczną. Respondenci wypełniają skalę Likerta, aby ocenić częstotliwość aktu. Rozróżnia się zachowania agresywne skierowane wobec osób mieszkających w domu i tych, które nie mieszkają w domu, a także zachowania skierowane przeciwko rówieśnikom i wobec dorosłych. Częstotliwość agresywnych zdarzeń jest mnożona przez wyznaczony współczynnik wagi dotkliwości, a następnie sumowana, aby uzyskać całkowity wynik. Zmodyfikowaliśmy narzędzie tak, aby oceniane było tylko występowanie impulsywnych agresywnych zdarzeń w ciągu poprzedniego tygodnia (patrz Aneks). Te typy zmiennych „zdarzeń” mieszczą się w kategorii „impulsywnej agresji”, jak zdefiniowano powyżej. Respondentami tej skali będą rodzice/opiekunowie i nauczyciele.

   Vitiello i współpracownicy (1990, 1997) badali zachowania agresywne u dzieci i młodzieży i opracowali Kwestionariusz Agresji (AQ), aby sklasyfikować agresję na podtypy „drapieżne” i „afektywne”. Następnie Malone i in. (1998) zmodyfikowali narzędzie, czyniąc je wywiadem z rodzicami i zwiększając zakres punktacji. Zmodyfikowana wersja, która zostanie wykorzystana w niniejszym badaniu, to 16-itemowa skala składająca się z ośmiu pozycji oceniających agresję drapieżniczą i ośmiu pozycji oceniających agresję afektywną. Pozycje są oceniane jako nieprawdziwe (0), częściowo prawdziwe (1) lub bardzo prawdziwe (2). Drapieżne i afektywne wyniki uzyskuje się przez dodanie odpowiednich pozycji z możliwym zakresem od 0 do 16. Indeks drapieżno-afektywny oblicza się odejmując wynik afektywny od wyniku drapieżnika. Wyższe wyniki indeksu wskazują głównie na drapieżny typ agresji, podczas gdy niższe wyniki wskazują przede wszystkim na podtyp afektywny. Ta agresja afektywna jest postrzegana jako nadmierna reakcja na drobną prowokację, której często towarzyszy odhamowanie i dyskontrola behawioralna, charakterystyczna dla impulsywności. AQ rozróżnił osoby reagujące i niereagujące na leczenie litem w grupie dzieci z agresywnymi zaburzeniami zachowania (Malone i in., 1998).

2. Objawy ADHD

Ciągły test wydajności (CPT; Conners, 1995) składa się z serii liter wyświetlanych na ekranie komputera w krótkich odstępach czasu. Osoba badana jest zobowiązana do naciśnięcia klawisza za każdym razem, gdy prezentowany jest bodziec docelowy i powstrzymania się od naciskania klawisza, gdy prezentowany jest bodziec niedocelowy. CPT generuje osobne pomiary nieuwagi i impulsywności. Wynik impulsywności pochodzi z kombinacji błędów prowizji i czasu reakcji na trafienie. Wyniki T wynoszące 60 lub więcej w przypadku błędów prowizji i czasu reakcji na trafienie będą uważane za oznakę impulsywności.

Wskaźnik ADHD (Conners, 1997) – Ze względu na swoją zwięzłość (12 pozycji) i doskonałe właściwości psychometryczne, wskaźnik ten dobrze nadaje się do powtarzanych pomiarów w badaniach klinicznych leków. Indeks ADHD pomoże nam zrozumieć, czy wpływ leczenia risperidonem na impulsywną agresję jest niezależny od jakiegokolwiek wpływu, jaki może mieć na symptomatologię ADHD.

Pierwsza wizyta

Pierwsza wizyta odbędzie się w przychodni CAP, gdzie zostanie przeprowadzona dalsza część badania. Badanie zostanie w pełni wyjaśnione i pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od rodzica (rodziców), podczas gdy zgoda zostanie uzyskana od uczestnika. Rodzic(e) i uczestnik zostaną poddani następującym ocenom:

1. Rodzic/Personel:

   1. Ustrukturyzowany wywiad psychiatryczny wykorzystujący skomputeryzowany harmonogram wywiadów diagnostycznych dla dzieci IV (Generic C-DISC 4; Shaffer i in., 2000) — Jest to kompleksowy, ustrukturyzowany wywiad, który obejmuje 36 zaburzeń zdrowia psychicznego u dzieci i młodzieży, przy użyciu kryteriów DSM-IV . Dostępne są obszerne dane dotyczące niezawodności tego instrumentu. Przyrząd generuje serię raportów, w tym raport diagnostyczny, który wskazuje zatwierdzone objawy, kryteria i diagnozy. Choroby współistniejące w próbce zostaną wyraźnie zidentyfikowane. Wersja dla rodziców jest odpowiednia dla opiekunów w wieku od 6 do 17 lat. Oceniający będą musieli wziąć udział w dwudniowej sesji szkoleniowej prowadzonej przez trenera Columbia DISC.
   2. Pełna historia społeczna i przegląd środowiskowych czynników stresogennych
   3. Przegląd medyczny systemów
   4. CAS-P, wskaźnik ADHD i AQ

2. Temat:

   1. Ustrukturyzowany wywiad psychiatryczny z wykorzystaniem Generic C-DISC 4. Wersja dla młodzieży jest odpowiednia dla dzieci w wieku od 9 do 17 lat. Wywiady z rodzicami i młodzieżą będą prowadzone równolegle z wyjątkiem dzieci w wieku 7 i 8 lat, dla których ważny jest tylko wywiad z rodzicem.
   2. Ciągły test wydajności
   3. Krótki Test Inteligencji Kaufmana (K-BIT; Kaufman i Kaufman 1990) — K-BIT jest krótką, indywidualną miarą inteligencji werbalnej i niewerbalnej. Chociaż nie ma na celu zastąpienia wszechstronnego pomiaru inteligencji, jest odpowiedni do naszych celów przesiewowych. Złożony wynik K-BIT IQ był skorelowany z 0,80 z pełnym IQ WISC-R
   4. Globalne wrażenia kliniczne (CGI) — składająca się z czterech pozycji skala szeroko stosowana w badaniach klinicznych leków, obejmujących zarówno pacjentów dorosłych, jak i dzieci.
   5. Badania laboratoryjne będą obejmować pełną morfologię krwi (CBC) i rozmaz, elektrolity, testy czynnościowe tarczycy i nerek. Zostaną one powtórzone w punkcie końcowym.
   6. Analiza moczu pod kątem toksykologii i ciąży (kobiety)
3. Nauczyciel:

Nauczyciel otrzyma Dziecięcą Skalę Agresji dla Nauczycieli (CAS-T) (Halperin i in., 2002) w celu oceny częstotliwości i nasilenia aktów agresji, w odróżnieniu od zachowań opozycyjnych i buntowniczych. Dodatkowo nauczyciel otrzyma indeks ADHD. Nauczyciel, który najlepiej zna pacjenta, uzupełni obie skale.

Zespół badawczy omówi wszystkie zebrane informacje, aby dojść do wstępnej, konsensusowej diagnozy. Po zapoznaniu się z kryteriami włączenia i wyłączenia, kwalifikujące się osoby zostaną zaproszone do udziału w badaniu.

Faza I

Ta faza potrwa 4 tygodnie. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej badany lek (risperidon lub placebo) jako uzupełnienie leczenia do leków pobudzających. Dawka stymulanta pozostanie stała podczas tej fazy. Janssen Pharmaceutica dostarczy risperidon 0,5 mg i identyczne placebo. Wszyscy pracownicy naukowi i badani będą ślepi na to, jaki badany lek ma być podawany. Dawka badanego leku rozpocznie się od 0,5 mg/dzień. Dawka dla każdego dziecka będzie ustalana indywidualnie do uzyskania optymalnej skuteczności lub do momentu, gdy skutki uboczne staną się nie do zaakceptowania. Naczelną zasadą będzie osiągnięcie kontroli objawów przy najniższej możliwej dawce w celu zminimalizowania niepożądanych skutków ubocznych. Dawkę leku można stopniowo zwiększać o 0,5 mg tygodniowo do maksymalnie 2 mg na dobę. Zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych może nastąpić w dowolnym momencie i może być dokonane w dowolnej wielokrotności 0,5 mg, jeśli uzna się to za konieczne klinicznie. Żadne inne leki towarzyszące nie będą dozwolone. Pacjenci będą co tydzień przychodzić do kliniki badawczej w celu oceny zachowania i dystrybucji leków.

Pod koniec fazy I zasłona zostanie przełamana dla każdego pacjenta i zostanie zidentyfikowany badany lek. Osoby, które otrzymały placebo i nadal wykazują agresywne zachowania, zgodnie z kryteriami włączenia, będą mogły przejść do Fazy II. Wszyscy inni pacjenci będą traktowani zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

etap II

Ta faza potrwa 4 tygodnie. Pacjenci, którzy otrzymywali placebo podczas fazy I i nadal wykazują agresywne zachowania, otrzymają rysperydon na zasadzie otwartej. Wszystkie wizyty, dawkowanie i narzędzia oceny będą takie same jak w fazie I. Stanowi to okazję do zidentyfikowania wszystkich potencjalnych osób reagujących na rysperydon jako środek wzmacniający.

Oceny bezpieczeństwa

• Punkt wyjściowy, tydzień 4 i tydzień 8, jeśli dotyczy: morfologia krwi (CBC) i rozmaz, elektrolity, testy czynnościowe tarczycy i nerek oraz test ciążowy z moczu.
• Oznaki życiowe i waga; linii bazowej, a następnie co tydzień
• Kwestionariusz skutków ubocznych; linii bazowej, a następnie co tydzień

Odpowiedzialność za narkotyki

Dziennik leków będzie prowadzony dla każdego pacjenta z wyszczególnieniem dawki i schematu dziennego. Podczas każdej cotygodniowej wizyty pacjentom zostanie zapewniona ilość leków wystarczająca na tydzień leczenia plus dodatkowe zapasy na 2 dni dla bezpieczeństwa. Będą oni zobowiązani do zwrotu niewykorzystanych leków pod koniec każdego tygodnia. Wszystkie zapasy leków będą przechowywane w zamykanej szafce.