Talidomid w leczeniu zespołu zapalnego spowodowanego niedożywieniem u pacjentów dializowanych otrzewnowo

Ogólny projekt badania

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane badanie kontrolne z placebo, przeprowadzone na 60 pacjentach z dominującą chorobą Parkinsona.

Faza rekrutacji potrwa do 12 miesięcy, a faza studiów 1 rok. Kod badania zostanie ujawniony dopiero pod koniec okresu badania lub jeśli u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane.

Wybór pacjenta

Randomizowane badanie prospektywne zostanie przeprowadzone na 60 stabilnych pacjentach z PD. Kryteriami rekrutacji są:

A. stabilni klinicznie dorośli pacjenci (w wieku od 18 do 80 lat) z chorobą Parkinsona; I

B. objawy niedożywienia:

1. ogólna subiektywna ocena globalna < 5; Lub
2. stan zapalny niedożywienia > 9; Lub

3. albuminy w surowicy < 35 g/L C. pisemna świadoma zgoda pacjenta

   Kryteria wykluczenia to:

   Pacjenci, u których planuje się przeszczep od żywego dawcy w ciągu 6 miesięcy Pacjenci, u których planuje się przeniesienie do innego ośrodka nefrologicznego w ciągu 6 miesięcy Duże prawdopodobieństwo wcześniejszego wycofania się z badania (np. zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna choroba wieńcowa, udar mózgu, ciężka choroba wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy) Czynna infekcja lub ogólnoustrojowa choroba zapalna. Obecna choroba nowotworowa Ciąża lub karmienie piersią Kobiety w wieku rozrodczym stosujące niewiarygodne metody antykoncepcji Znana nadwrażliwość na talidomid

   Rejestrowane są dane wyjściowe, w tym wiek, płeć, współistniejąca choroba nerek, obecność cukrzycy, stan zapalenia wątroby typu B, zapotrzebowanie na pomocnika podczas procedury dializy, schemat PD i czas trwania dializy.

   Interwencje

   Po wstępnej ocenie podczas wizyty przesiewowej w -4 tygodniu, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustnie talidomid w dawce 100 mg na noc lub placebo. Talidomid będzie uzyskiwany z firmy Penn Pharmaceuticals Ltd (Gwent, Wielka Brytania) w postaci tabletek 100 mg i przepisywany zgodnie z opublikowanymi wytycznymi dotyczącymi stosowania klinicznego i wydawania talidomidu [34]. W każdym ramieniu randomizacji będzie 30 pacjentów. Recepta na dializy zostanie zmieniona tylko wtedy, gdy istnieją kliniczne dowody na niedostateczną dializę. Podczas oceny kontrolnej zarówno pacjenci, jak i badacze zostaną zaślepieni na temat terapii. Działania niepożądane zostaną odnotowane, a lek zostanie odstawiony, gdy będzie to klinicznie konieczne.

   Obserwacja kliniczna

   Pacjenci będą obserwowani w wieku -4 (badanie przesiewowe), 0, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 44 i 52 tygodni. Podczas każdej wizyty dokumentowane będą następujące dane kliniczne:

   Wzrost i masa ciała Ciśnienie krwi Stosowanie się do zaleceń dotyczących talidomidu na podstawie liczenia tabletek Zgodność na wymianę na dializę poprzez bezpośrednie przesłuchanie Ocena świądu skóry od 0 do 3+, jak opisano wcześniej [31]

   Obliczony zostanie wskaźnik masy ciała i powierzchnia ciała. Większość pacjentów będzie na trzech lub czterech 2-litrowych wymianach dziennie. Ciśnienie krwi lub obrzęki są kontrolowane za pomocą standardowych leków przeciwnadciśnieniowych i/lub dializatu hipertonicznego.

   Parametry laboratoryjne

   Monitorowany będzie pełny panel parametrów biochemicznych:

   Hemoglobina, sód, potas, mocznik, kreatynina, albumina, wapń, fosforany, fosfataza alkaliczna i transaminaza alaninowa w -4, 0, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 44 i 52 tygodniach Stężenie glukozy w surowicy na czczo profil lipidowy i żelazny w 0, 24 i 52 tyg. Parathormon w surowicy w 0 i 52 tyg. Markery stanu zapalnego w surowicy w 0, 12, 24, 36 i 52 tyg.

   Markery stanu zapalnego obejmują białko C-reaktywne (CRP), interleukinę-6 (IL-6), leptynę, adiponektynę, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) i fibrynogen, jak sugerują inne grupy [35-38].

   Ocena żywieniowa

   Stan odżywienia zostanie oceniony na podstawie subiektywnej ogólnej oceny (SGA), kompleksowej oceny niedożywienia i stanu zapalnego (MIS), znormalizowanego wyglądu azotu białkowego (NPNA), poziomu albumin w surowicy, antropometrycznej beztłuszczowej masy ciała (LBM) i beztłuszczowej masy ciała bez obrzęków (LUTY).

   SGA zostanie przeprowadzona w -4, 0, 12, 24, 36 i 52 tygodniu przez jednego obserwatora. Zastosowany zostanie 4-itemowy 7-punktowy system punktacji zaproponowany przez Enię i wsp. [39]. MIS zostanie przeprowadzony w -4, 0, 12, 24, 36 i 52 tygodniu. Obliczanie MIS zostało opisane wcześniej [40]. Krótko mówiąc, MIS składa się z 4 głównych części i 10 komponentów, z których wszystkie oceniane są od 0 (normalny) do 3 (bardzo ciężki). Suma punktów mieści się w przedziale od 0 do 30.

   FEBM i PNA będą mierzone na podstawie kinetyki kreatyniny w 0, 24 i 52 tygodniu. Przeprowadzona zostanie całodobowa zbiórka dializatu i moczu. Całkowitą i otrzewnową Kt/V określa się standardowymi metodami. Resztkowy GFR oblicza się jako średnią z 24-godzinnego klirensu mocznika i kreatyniny w moczu. FEBM oblicza się według wzoru Forbesa i Brunininga [41]. PNA pochodzi ze wzoru Randersona [42]. Jest dalej normalizowany do standardowej masy ciała.

   Pomiary antropometryczne będą wykonywane w 0, 12, 24, 36 i 52 tygodniu przez jednego obserwatora. Obejmuje to grubość fałdu skórnego bicepsa, tricepsa, podłopatkowego i nadbiodrowego oraz obwód mięśnia środkowego ramienia. Wyprowadzone zmienne z pomiarów antropometrycznych, w tym beztłuszczowa masa ciała (LBM) i procent tkanki tłuszczowej, zostaną obliczone za pomocą standardowego wzoru [43].

   Prędkość fali tętna

   Prędkość fali tętna (PWV), wskaźnik sztywności aorty, mierzy się za pomocą automatycznego komputerowego rejestratora w 0, 24 i 52 tygodniu. Wyniki zostaną przeanalizowane przez program Complior SP (Artech Medical, Francja). W skrócie, czułe na nacisk przetworniki umieszcza się na szyi (tętnica szyjna), nadgarstku (tętnica promieniowa) i pachwinie (tętnica udowa) z pacjentem w pozycji leżącej na plecach w dniu zabiegu hemodializy przed umieszczeniem pacjenta w aparacie do dializy. PWV obszaru szyjno-udowego i szyjno-promieniowego oblicza się, dzieląc odległość między czujnikami przez czas odpowiadający okresowi oddzielającemu początek fazy narastania fali tętna tętnicy szyjnej oraz fali tętna udowej i promieniowej . Procedura trwa od 10 do 15 sekund. Test zostanie przeprowadzony przez tego samego obserwatora, aby wyeliminować wpływ zmienności między obserwatorami.

   Jakość życia oparta na zdrowiu

   Akceptacja i zadowolenie pacjenta zostaną ocenione na podstawie chińskiego tłumaczenia „Krótkiego formularza dotyczącego jakości życia w chorobie nerek (KDQOL-SFTM), wersja 1.3” w 0 i 52 tygodniu.

   Wynik

   Główną miarą wyniku jest stan odżywienia, jak opisano powyżej. Harmonogram różnych testów podsumowano w Załączniku 2. Wyniki drugorzędne obejmują:

   Zmiana prędkości fali tętna Całkowita liczba dni hospitalizacji w okresie badania Złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu niezakończony zgonem, przyjęcie do szpitala z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, interwencja wieńcowa, przemijający napad niedokrwienny lub niedokrwienie kończyn dolnych Liczba epizodu zapalenia otrzewnej w okresie objętym badaniem Śmiertelność z dowolnej przyczyny

   Transplantacja, konwersja do hemodializy, przywrócenie funkcji nerek i przeniesienie z oddziału również zostaną zarejestrowane.

4. Potencjalne wyniki

W Hongkongu 80% pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest leczonych dializą otrzewnową (PD). W 2004 roku w Hong Kongu było ponad 3000 pacjentów z PD. Niedożywienie, choroby układu krążenia i ogólnoustrojowe stany zapalne są powszechne w naszej praktyce klinicznej. Są one głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności pacjentów. Konsekwencje finansowe są znaczne.

Jako łatwo dostępna terapia antycytokinowa, talidomid może stanowić cenną metodę leczenia zespołu MIA. Proponowane badanie dostarczy ważnych informacji na temat korzyści klinicznych leczenia talidomidem u niedożywionych pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy stanowią około jednej trzeciej naszej dializowanej populacji.

Analiza danych

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przez oprogramowanie SPSS dla systemu Windows w wersji 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL). Wszystkie dane zostaną wyrażone jako średnia +/- odchylenie standardowe, chyba że określono inaczej. Szeregowe zmiany parametrów żywieniowych, adekwatności dializy i markerów stanu zapalnego zostaną porównane z wartościami wyjściowymi za pomocą analizy wariancji dla wielu pomiarów (MANOVA). Szeregowe zmiany resztkowego GFR bada się za pomocą testu sumy rang Wilcoxona z poprawką Bonferroniego dla wielokrotnych porównań z powodu wypaczonych danych. Stan odżywienia i ogólnoustrojowe markery stanu zapalnego po roku zostaną porównane między dwiema grupami za pomocą testu t-Studenta dla danych parametrycznych. Częstość hospitalizacji i zapalenia otrzewnej między grupami porównuje się testem Kruskala-Wallisa, ponieważ dane będą mocno wypaczone. Aktuarialne przeżycie pacjentów zostanie porównane za pomocą testu log-rank z krzywymi przeżycia Kaplana-Meiera i grupą leczoną jako zmienną stratyfikującą.