Thalidomid zur Behandlung des Mangelernährungssyndroms bei Peritonealdialysepatienten

Allgemeines Studiendesign

Dies ist eine monozentrische randomisierte Placebo-Kontrollstudie an 60 Patienten mit prävalenter Parkinson-Krankheit.

Die Rekrutierungsphase dauert bis zu 12 Monate, die Studienphase 1 Jahr. Der Studiencode wird erst am Ende des Studienzeitraums bekannt gegeben oder wenn Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen entwickeln.

Patientenauswahl

Eine randomisierte prospektive Studie wird an 60 stabilen Parkinson-Patienten durchgeführt. Einstellungskriterien sind:

A. klinisch stabile erwachsene Patienten (18 bis 80 Jahre alt) auf PD; Und

B. Hinweise auf Mangelernährung:

1. subjektiver globaler Gesamtbeurteilungswert < 5; oder
2. Unterernährungs-Entzündungs-Score > 9; oder

3. Serumalbumin < 35 g/l C. schriftliche Einverständniserklärung des Patienten

   Ausschlusskriterien sind:

   Patienten, bei denen eine elektive Lebendspendetransplantation innerhalb von 6 Monaten geplant ist Patienten, bei denen ein Wechsel in ein anderes Nierenzentrum innerhalb von 6 Monaten geplant ist Hohe Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Ausscheidens aus der Studie Myokardinfarkt, schwere oder instabile Koronarerkrankung, Schlaganfall, schwere Lebererkrankung innerhalb von 3 Monaten) aktive Infektion oder systemische entzündliche Erkrankung. Aktuelle maligne Erkrankung Schwangerschaft oder Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter mit unzuverlässigen Empfängnisverhütungsmethoden Bekannte Überempfindlichkeit gegen Thalidomid

   Ausgangsdaten, einschließlich Alter, Geschlecht, zugrundeliegende Nierenerkrankung, Vorhandensein von Diabetes, Hepatitis-B-Status, Bedarf an Helfer für das Dialyseverfahren, PD-Regime und Dauer der Dialyse, werden aufgezeichnet.

   Eingriffe

   Nach der ersten Bewertung in einem Screening-Besuch in Woche -4 werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder oralem Thalidomid 100 mg nocte oder Placebo zugeteilt. Thalidomid wird von Penn Pharmaceuticals Ltd (Gwent, UK) als 100-mg-Tabletten bezogen und gemäß den veröffentlichten Richtlinien für die klinische Anwendung und Abgabe von Thalidomid verschrieben [34]. Es wird 30 Patienten in jedem Arm der Randomisierung geben. Eine Dialyseverordnung wird nur geändert, wenn klinische Anzeichen einer Unterdialyse vorliegen. Sowohl die Patienten als auch die Prüfärzte werden während der Nachuntersuchung bezüglich der Therapie verblindet. Nebenwirkungen werden aufgezeichnet und das Medikament wird abgesetzt, wenn es klinisch notwendig ist.

   Klinische Nachsorge

   Die Patienten werden bei -4 (Screening), 0, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 44 und 52 Wochen beobachtet. Folgende klinische Daten werden bei jedem Besuch dokumentiert:

   Körpergröße und Körpergewicht Blutdruck Einhaltung von Thalidomid durch Pillenzahl Einhaltung von Dialyseaustausch durch direkte Befragung Hautjucken-Score von 0 bis 3+, wie zuvor beschrieben [31]

   Body-Mass-Index und Körperoberfläche werden berechnet. Die Mehrheit der Patienten wird drei oder vier 2-Liter-Austausche pro Tag erhalten. Blutdruck oder Ödeme werden mit üblichen blutdrucksenkenden Mitteln und/oder hypertonem Dialysat kontrolliert.

   Laborparameter

   Eine vollständige Palette biochemischer Parameter wird überwacht:

   Hämoglobin, Plasmanatrium, Kalium, Harnstoff, Kreatinin, Albumin, Calcium, Phosphat, alkalische Phosphatase und Alanintransaminase bei -4, 0, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 44 und 52 Wochen Nüchtern-Serumglukose , Lipid- und Eisenprofil nach 0, 24 und 52 Wochen Parathormon im Serum nach 0 und 52 Wochen Entzündungsmarker im Serum nach 0, 12, 24, 36 und 52 Wochen

   Zu den Entzündungsmarkern gehören Serum-C-reaktives Protein (CRP), Interleukin-6 (IL-6), Leptin, Adiponectin, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) und Fibrinogenspiegel, wie von anderen Gruppen vorgeschlagen [35-38].

   Ernährungsbewertung

   Der Ernährungszustand wird durch subjektive Gesamtbewertung (SGA), umfassenden Mangelernährungs-Entzündungs-Score (MIS), normalisiertes Protein-Stickstoff-Erscheinungsbild (NPNA), Serumalbuminspiegel, anthropometrische fettfreie Körpermasse (LBM) und fettfreie, ödemfreie Körpermasse bewertet (FEBM).

   SGA wird bei -4, 0, 12, 24, 36 und 52 Wochen von einem einzigen Beobachter durchgeführt. Das von Enia et al. [39] vorgeschlagene 4-Punkte-7-Punkte-Bewertungssystem wird verwendet. MIS wird bei -4, 0, 12, 24, 36 und 52 Wochen durchgeführt. Die Berechnung von MIS wurde bereits beschrieben [40]. Kurz gesagt, MIS besteht aus 4 Hauptteilen und 10 Komponenten, die alle von 0 (normal) bis 3 (sehr schwer) bewertet werden. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 30.

   FEBM und PNA werden anhand der Kreatininkinetik nach 0, 24 und 52 Wochen gemessen. Eine 24-Stunden-Dialysat- und Urinsammlung wird durchgeführt. Gesamt- und Peritoneal-Kt/V werden nach Standardmethoden bestimmt. Die Rest-GFR wird als Durchschnitt der 24-Stunden-Harnstoff- und Kreatinin-Clearance im Urin berechnet. FEBM wird nach der Formel von Forbes und Brunining [41] berechnet. PNA wird von der Randerson-Formel abgeleitet [42]. Es wird weiter auf das normale Körpergewicht normalisiert.

   Anthropometrische Messungen werden nach 0, 12, 24, 36 und 52 Wochen von einem einzigen Beobachter durchgeführt. Dazu gehören Bizeps, Trizeps, subskapuläre und suprailiakale Hautfaltendicke und Mittelarmmuskelumfang. Abgeleitete Variablen durch anthropometrische Messungen, einschließlich der mageren Körpermasse (LBM) und des Körperfettanteils, werden mit einer Standardformel berechnet [43].

   Pulswellengeschwindigkeit

   Die Pulswellengeschwindigkeit (PWV), ein Index der Aortensteifigkeit, wird unter Verwendung eines automatischen computerisierten Rekorders nach 0, 24 und 52 Wochen gemessen. Die Ergebnisse werden vom Complior SP-Programm (Artech Medical, Frankreich) analysiert. Kurz gesagt werden druckempfindliche Wandler über dem Hals (Karotisarterie), dem Handgelenk (Radialarterie) und der Leiste (Femoralarterie) platziert, wobei sich der Patient am Tag der Hämodialysebehandlung in Rückenlage befindet, bevor der Patient an das Dialysegerät gelegt wird. PWV des Karotis-Femur- und Karotis-Radial-Territoriums wird berechnet, indem der Abstand zwischen den Sensoren durch die Zeit dividiert wird, die der Periode entspricht, die den Beginn der ansteigenden Phase der Karotis-Pulswelle und den der femoralen und auch der radialen Pulswellen trennt . Der Vorgang dauert 10 bis 15 Sekunden. Der Test wird von demselben Beobachter durchgeführt, um den Einfluss von Schwankungen innerhalb des Beobachters zu eliminieren.

   Gesundheitsbezogene Lebensqualität

   Patientenakzeptanz und -zufriedenheit werden anhand der chinesischen Übersetzung von „Nierenkrankheits-Lebensqualität, Kurzform (KDQOL-SFTM), Version 1.3“, bei 0 und 52 Wochen bewertet.

   Ergebnis

   Das wichtigste Ergebnismaß ist der Ernährungszustand, wie oben beschrieben. Der Plan der verschiedenen Tests ist in Anhang 2 zusammengefasst. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die folgenden:

   Änderung der arteriellen Pulswellengeschwindigkeit Gesamtzahl der Tage der Krankenhauseinweisung während des Studienzeitraums Zusammengesetzter kardiovaskulärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris, Koronarintervention, transitorische ischämische Attacke oder Ischämie der unteren Extremitäten Anzahl der Peritonitis-Episode während des Studienzeitraums Gesamtmortalität

   Transplantation, Umstellung auf Hämodialyse, Wiederherstellung der Nierenfunktion und Verlegung aus der Station werden ebenfalls aufgezeichnet.

4. Mögliche Ergebnisse

In Hongkong werden 80 % der Patienten mit Nierenversagen im Endstadium mit Peritonealdialyse (PD) behandelt. Im Jahr 2004 gab es in Hongkong über 3000 Parkinson-Patienten. Unterernährung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und systemische Entzündungszustände sind in unserer klinischen Praxis üblich. Sie sind die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität von Patienten. Der finanzielle Aufwand ist beträchtlich.

Als leicht verfügbare Anti-Zytokin-Therapie kann Thalidomid eine wertvolle Behandlung des MIA-Syndroms darstellen. Die vorgeschlagene Studie wird wichtige Einblicke in den klinischen Nutzen der Thalidomid-Behandlung bei unterernährten Parkinson-Patienten liefern, die etwa ein Drittel unserer Dialysepopulation ausmachen.

Datenanalyse

Die statistische Analyse wird von SPSS für Windows-Softwareversion 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL) durchgeführt. Alle Daten werden als mittlere +/- Standardabweichung ausgedrückt, sofern nicht anders angegeben. Serielle Änderungen von Ernährungsparametern, Dialyseadäquanz und Entzündungsmarkern werden mit den Ausgangswerten durch Varianzanalyse für mehrere Maßnahmen (MANOVA) verglichen. Die serielle Änderung der Rest-GFR wird durch Wilcoxon-Rangsummentest mit Bonferroni-Korrektur für Mehrfachvergleiche aufgrund verzerrter Daten untersucht. Ernährungszustand und systemische Entzündungsmarker nach einem Jahr werden zwischen den 2 Gruppen durch Student's t-Test für parametrische Daten verglichen. Hospitalisierung und Peritonitis-Rate zwischen den Gruppen werden mit dem Kruskal-Wallis-Test verglichen, da die Daten stark verzerrt sein werden. Das versicherungsmathematische Patientenüberleben wird mittels Logrank-Test mit den Kaplan-Meier-Überlebenskurven und der Behandlungsgruppe als stratifizierende Variable verglichen.