Porównanie belinostatu, karboplatyny i paklitakselu (BelCaP) z karboplatyną i paklitakselem u pacjentów z rakiem o nieznanej pierwotnej etiologii

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z CUP, u których nie wykryto ogniska pierwotnego na podstawie pełnego wywiadu, badania przedmiotowego (w tym w razie potrzeby badania ginekologicznego), tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, obustronnej mammografii (u kobiet z gruczolakorakiem lub rakiem słabo zróżnicowanym) ), rutynowe badania laboratoryjne (morfologia, elektrolity, badanie moczu, testy czynnościowe wątroby i nerek) oraz ukierunkowana obróbka wszelkich innych obszarów objawowych.
• Lekka mikroskopowa diagnostyka patologiczna gruczolakoraka (w tym słabo zróżnicowanego), raka płaskonabłonkowego lub raka słabo zróżnicowanego. Pacjenci ze słabo zróżnicowanym rakiem muszą mieć barwienie immunohistochemiczne w celu potwierdzenia rozpoznania raka i wykluczenia innych typów nowotworów. Uwaga: pacjenci z rozpoznaniem histologicznym mikroskopu świetlnego „słabo zróżnicowanego nowotworu, niesklasyfikowanego inaczej” nie spełniali kryteriów włączenia, chyba że barwienie immunohistochemiczne potwierdziło rozpoznanie raka.
• Podpisana zgoda IRB ([Institutional Review Board])/IEC ([Niezależna komisja etyczna]) zatwierdzonej przez ICF ([formularz świadomej zgody]).
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST ([kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych]). Należy zauważyć, że zmiany docelowe można było wybrać tylko w obszarach wcześniej napromieniowanych, jeśli są nowo powstające lub wyraźnie postępują po napromieniowaniu, co wykazano przez powtórne skanowanie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez ≥ 12 miesięcy, aby można je było uznać za niemogące zajść w ciążę.
• Stężenie potasu w normie.
• Dopuszczalny stan krzepnięcia: czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany PT/INR ([międzynarodowy współczynnik znormalizowany]) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub w zakresie terapeutycznym w przypadku leczenia przeciwzakrzepowego.

• Dopuszczalna czynność wątroby, nerek i szpiku kostnego, w tym:

  1. Bilirubina ≤ 1,5-krotna GGN (jeśli obecne były przerzuty do wątroby, dopuszczano ≤ 3 × GGN).
  2. Aminotransferaza asparaginianowa/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT), aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (ALT/SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 3-krotność GGN (jeśli obecne były przerzuty do wątroby, dopuszczalne było ≤ 5 × GGN).
  3. Oszacowany klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min za pomocą odpowiedniego wzoru (Załącznik C, wersja protokołu 1.0, Załącznik 16.1.1), lub zmierzony klirens nerkowy kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA) ≥ 45 ml/min.
  4. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l, płytek krwi ≥ 100 × 109/l.
  5. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l (pacjenci z przewlekłą niedokrwistością spowodowaną chorobą podstawową i jej leczeniem mogli przed leczeniem wykonać transfuzję krwi, aby spełnić to kryterium).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentom z dobrze rozpoznanymi podgrupami lokalizacji CUP, u których można zalecić leczenie ukierunkowane na określony typ guza lub zabieg chirurgiczny, ewentualnie radioterapię:
• Kobiety z gruczolakorakiem obejmującym tylko węzły chłonne pachowe.
• Kobiety z rakiem brodawkowatym surowiczym otrzewnej.
• Kobiety z gruczolakorakiem z dodatnim barwieniem na receptor estrogenowy (ER) lub receptor progesteronowy.
• Młodzi mężczyźni (<45 lat) ze słabo zróżnicowanym rakiem odpowiadającym pozagonadalnemu guzowi zarodkowemu (rak obejmujący śródpiersie lub przestrzeń zaotrzewnową lub podwyższone poziomy beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej lub alfa-fetoproteiny).
• Mężczyźni z przerzutami do kości i/lub gruczolakorakiem oraz nieprawidłowo podwyższonym PSA ([antygen swoisty dla prostaty]) w osoczu.
• Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym obejmującym tylko węzły chłonne szyjne lub węzły chłonne pachwinowe.
• Pacjenci z rakiem neuroendokrynnym określonym zgodnie ze standardowymi procedurami diagnostyki patologicznej, w tym barwieniem.
• Pacjenci z potencjalnie całkowicie resekcyjną chorobą przerzutową lub chorobą, którą można odpowiednio leczyć wyłącznie radioterapią.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu lub opon mózgowych. Należy pamiętać, że pacjenci z odpowiednio leczonymi przerzutami do mózgu, np. chirurgicznie usunięci lub odpowiednio kontrolowani radioterapią, bez resztkowych objawów neurologicznych spowodowanych przerzutami i niewymagający leczenia sterydami. W przypadku podejrzenia klinicznego należy przeprowadzić odpowiednie badania w celu wykluczenia przerzutów do mózgu lub zajęcia opon mózgowych.
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia podawana w skojarzeniu z radioterapią w celu uczulenia, z powodu CUP. Uwaga: wcześniejsza radioterapia lub operacja była dozwolona pod warunkiem, że leczenie zostało zakończone co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.
• Leczenie badanymi lekami, w tym lekami nieprzeciwnowotworowymi, w ciągu ostatnich 4 tygodni przed randomizacją.
• Współistniejąca aktywna ciężka infekcja lub jakakolwiek współistniejąca choroba oceniona przez badacza jako mogąca zakłócać procedury badania.
• Poważna choroba układu sercowo-naczyniowego (choroba serca klasy III lub IV według NYHA), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia lub konieczność leczenia antyarytmicznego (stosowanie leków kontrolujących częstość akcji serca u pacjentów z migotaniem przedsionków był dopuszczony, jeśli przyjmował stabilny lek przez co najmniej ostatni miesiąc przed randomizacją i lek niewymieniony jako powodujący torsade de pointes (sekcja 13.2, załącznik B, wersja protokołu 1.0, załącznik 16.1.1), lub dowody ostrego niedokrwienia w EKG.
• Wyraźne wyjściowe wydłużenie odstępu QT/QTc ([skorygowany odstęp QT]), tj. wykazanie odstępu QTc > 450 milisekund (ms); zespół długiego QT; wymagane jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować Torsade de Pointes (Rozdział 13.2, Załącznik B, wersja protokołu 1.0, Załącznik 16.1.1).
• Zmieniony stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie procesu świadomej zgody i/lub ukończenie niezbędnych procedur badawczych.
• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry bez przerzutów lub raka in situ szyjki macicy. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa innego nowotworu złośliwego zakończona co najmniej 5 lat przed dopuszczeniem do randomizacji.

Wprowadzono wraz z poprawką 2 (ośrodki badawcze tylko we Francji): Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania/leczenia, z wyjątkiem raka skóry bez przerzutów lub raka szyjki macicy in situ.

• Znana nadwrażliwość na związki platyny lub paklitaksel lub którykolwiek składnik badanych leków oraz niezdolność do odczulania.
• Znane zakażenie wirusem HIV lub znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mogące zajść w ciążę, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji podczas badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej lub pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym i mogą zajść w ciążę i nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji podczas badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), takie jak implanty, preparaty do zastrzyków, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja seksualna lub wazektomia partner.
• Pacjenci niezrzeszeni w ubezpieczeniach społecznych (tylko ośrodki badawcze we Francji).
• Wprowadzono wraz z poprawką 1 (tylko ośrodki badawcze w Danii): Ubytek słuchu oceniony przez Badacza jako taki, że nie można rozpocząć leczenia karboplatyną.
• Wdrożone wraz z poprawką 1 (ośrodki badawcze tylko w Danii): Krwawiące guzy.